1978: Zwischen der 8th Avenue und dem Hudson-River erstreckt sich das New Yorker Viertel Hell's Kitchen, dessen 20 Häuserblocks von der irischen Mafia kontrolliert werden. Inmitten der Pfandleihhäuser, Pornoläden und anderen zwielichtigen Pubs war das Leben noch nie einfach - geschweige denn sicher. Eines Tages werden die drei Gangster Gabriel (Domhnall Gleeson), Kevin (James Badge Dale) und Jimmy (Brian d'Arcy James) von der FBI ins Gefängnis gebracht. Im Viertel bleiben ihre drei Ehefrauen Kathy (Melissa McCarthy), Ruby (Tiffany Haddish) und Claire (Elisabeth Moss) zurück, die nun allein auf sich gestellt ein paar offene Rechnungen haben und ihre bedrohten Kinder schützen müssen. Das Trio nimmt fortan die Angelegenheiten der irischen Mafia trotz Unerfahrenheit in die eigenen Hände, was sie von Schlägereien, Mord bis zur skrupellosen Verdrängung der Konkurrenz auch gekonnt umsetzen. Sie tun alles dafür, dass das Viertel bald nur noch ihnen gehört.

In einer Welt in der Puppen als 'Menschen' zweiter Klasse mit eben diesen koexistieren, ist der Privatdetektiv und Ex-Cop Phil Phillips auf der Jagd nach einem Mörder, der bereits seinen Bruder auf dem Gewissen hat. Aktuell hat der Verbrecher es auf die Darsteller der berühmten 80'er Jahre Fernsehshow "The Happytime Gang" abgesehen und killt ein Ensemblemitglied nach dem anderen. Phil sorgte zwar mit einem Fehler einst dafür, dass sämtliche Puppen vom Polizeidienst ausgeschlossen wurden, doch nun sind die Cops auf sein Insiderwissen angewiesen. Bei den Ermittlungen im düster-versauten Milieu der Puppen stellen Connie und Phil bald fest, dass es der Killer auch auf Phils Ex-Freundin Jenny (Elizabeth Banks) abgesehen hat...

Lee Israel ist eine angesehene Biografin. Doch nach ein paar missglückten Arbeitsentscheidungen steht sie vor dem finanziellen Bankrott. Sie ist mit ihrer Miete im Rückstand, hat nichts zu essen im Kühlschrank und kann sich die lebensnotwendige Tierarztbehandlung für ihre Katze nicht leisten. Als sie mitbekommt, wie viel Geld einige Menschen bereit sind, für Briefe prominenter Persönlichkeiten zu bezahlen, schmiedet sie einen Plan: Lee fälscht ein Schriftstück der Schauspielerin Fanny Brice und bietet es einem Antiquitätengeschäft an, welches die Fälschung dankend abkauft und sie damit vor dem finanziellen Ruin bewahrt. Von jetzt an kann die Biografin nichts mehr stoppen und sie verkauft weitere gefälschte Schriften als Sensation. Nachdem ihr bester Freund Jack Hock (Richard E. Grant) in das lukrative Geschäft einsteigt, wird Lee eines Tages aber unvorsichtig und greift zu drastischen Mitteln...

Lange Jahre führte Deanna (Melissa McCarthy) ein Leben als Hausfrau und war ihrem Mann treu ergeben. Doch dann verlässt dieser sie auf einmal und lässt sie alleine zurück. Kurzerhand entschließt Deanna, gemeinsam mit ihrer Tochter das College zu besuchen, wovon diese natürlich herzlich wenig begeistert ist. Deanna hingegen findet das Studentenleben äußert spaßig und entdeckt, während sie unter dem Namen Dee Rock die Partys auf dem Campus genießt, endlich ihr wahres Selbst...

Abby Yates hat schon immer an Gespenster geglaubt, obwohl sie dafür belächelt wird. In einem Labor erforscht sie das Paranormale, unterstützt von der schrägen, aber genialen Ingenieurin Jillian Holtzmann, die abgefahrene Anti-Geister-Waffen bastelt. Abbys alte Freundin Erin Gilbert hat das umstrittene Forschungsgebiet hingegen für eine Karriere als seriöse Physikerin aufgegeben, was einst zum Bruch zwischen den beiden Partnerinnen führte. Doch als Erin kurz vor einer Festanstellung an der renommierten Columbia-Universität steht, wird sie von der gemeinsamen Geisterforschervergangenheit eingeholt. Sie bittet Abby um Hilfe, aber die wittert schnell eine ganz andere Gelegenheit und schleppt Erin mit zu einem Herrenhaus aus dem 19. Jahrhundert, in dem es zu einer Geistererscheinung gekommen sein soll. Nach diesem Termin ist nichts mehr so wie vorher: Die Frauen mischen als Ghostbusters New York auf und erhalten durch die resolute U-Bahn-Angestellte Patty Tolan weitere Verstärkung.