Galifianakis hat immer davon geträumt ein Star zu werden. Als Will Ferrell jedoch über die Zach's TV Show 'Zwischen zwei Farnen' stolperte, lud er diese kurzerhand auf 'Funny or Die' hoch, was Zach zum Ziel des öffentlichen Gespötts machte. Um sein Ansehen wiederherzustellen, plant Zach von Ort zu Ort zu fahren und Interviews mit hoch angesehenen Prominenten durchzuführen.

Tommy Wiseau und Greg Sestero lernen sich in einer Schauspielschule kennen und werden über ihre gemeinsame Bewunderung für James Dean und ihren geteilten Traum von einer Karriere in Hollywood schnell Freunde. Greg bewundert Tommy für seine Furchtlosigkeit auf der Bühne und dafür, dass er niemals aufgibt, allerdings wird den beiden schnell klargemacht, dass sie keine Chancen auf eine Schauspielkarriere haben. Da kommt ihnen eine Idee: Warum nicht einfach einen eigenen Film drehen? Tommy schreibt das Drehbuch, kauft von seinem eigenen Geld das nötige Equipment und heuert eine Filmcrew an - und schon kann die Produktion beginnen. Doch schnell stellt sich heraus, dass Tommy, der Hauptdarsteller, Produzent, Regisseur und Autor in Personalunion ist, keine Ahnung vom Filmemachen hat, was aber nicht bedeutet, dass er sich vom erfahrenen Script Supervisor Sandy Schklair der einzigen Stimme der Vernunft, reinreden ließe...

"Niemand kann meinen Sohn oder sonst jemanden zwingen, zu beten" - mit diesen Worten sprengt Madalyn Murray O"?Hair (Melissa Leo) erst eine Schulstunde und zieht dann, den ersten Zusatzartikel der Verfassung als Stütze, vor den Obersten Gerichtshof (Supreme Court) der Vereinigten Staaten. O'Hair, vom Life Magazine zur "meistgehassten Frau Amerikas" erklärt, setzt vor Gericht durch, dass an öffentlichen Schulen nicht mehr täglich gebetet wird. Später gründet sie die Organisation American Atheists, die für Interessen von Atheisten eintritt und dafür, Staat und Kirche zu trennen. Im teils strenggläubigen Amerika macht sich O'Hair damit viele Feinde. 1995 werden O'Hair, ihr Sohn Jon (Michael Chernus) und ihre Ekeltochter Robin (Juno Temple) von David Roland Waters (Josh Lucas) entführt. Der Kidnapper glaubt nicht, dass die Polizei großes Interesse daran hat, sie zu finden.

Julie (Jennifer Westfeldt) ist Single und ihre biologische Uhr ist schon am Ticken. Zu gerne hätte sie ein Kind, hat aber bisher noch nicht den Richtigen gefunden. Daher fragt sie ihren langjährigen, platonischen Freund Jason (Adam Scott), ob der nicht mit ihr ein Kind zeugen möchte. Anfangs scheint alles problemlos, sogar einfacher als wenn sie ein Paar wären. Die Verantwortlichkeiten werden einfach aufgeteilt. Damit stehen die beiden im Kontrast zu zwei befreundeten Paaren, bei denen Erziehungsfragen nicht selten für Streit mit dem Partner sorgen. Doch auch die ungezwungene Beziehung zwischen Julie und Jason gerät irgendwann ins Wanken. Vor allem, als Jason beginnt, sich mit einer attraktiven, jungen Frau (Megan Fox) zu treffen und sich Julie auf einen erfolgreichen Geschäftsmann (Edward Burns) einlässt.

Die Vergangenheit stirbt nicht. Sie tötet! Joanna Mills ist schön, jung und erfolgreich. Nur in ihrem Privatleben sieht es gar nicht gut aus: Zu ihrem Vater und Freunden hat sie kaum Kontakt, ihr Ex entpuppt sich als Stalker, und Nacht für Nacht wird sie von düsteren Alpträumen geplagt. Darin wird sie von einem Mann in schwarzen Stiefeln verfolgt und begegnet immer wieder einer von panischer Angst gequälten, unbekannten jungen Frau, die sie vor etwas zu warnen scheint. Doch allmählich werden aus den Alpträumen übersinnliche Visionen, die sogar reale Spuren auf Joannas Körper hinterlassen. Was ist Einbildung - was Realität? Joanna muss der Sache auf den Grund gehen.