Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Der erfolgreiche Drehbuchautor Rick lebt ein Leben auf der Überholspur Hollywoods, voller Glitzer, Glamour und allen sonstigen dekadenten Annehmlichkeiten. Doch echtes Glück empfindet er nicht. Seine Seele wird beherrscht von Leere und der nagenden Frage nach seiner wahren Identität. Während Rick Hollywood-Partys besucht oder an Pazifikstränden entlangwandert, sinniert er über sich und seine Welt. Er denkt an die Frauen, die wichtig für ihn waren: Della , Isabel , das Model Helen, seine Ex-Frau Nancy die Stripperin Karen und Elizabeth, die mit einem anderen verheiratet war und die möglicherweise ein Kind mit ihm zeugte. Ricks Vater Joseph spielt in den Gedanken des Sohnes ebenfalls eine große Rolle...

Los Angeles im Jahr 2045: Detective Hammond ist alles andere als begeistert, als sich sein neuer Partner als Android entpuppt. Dennoch raufen sich die beiden zusammen, um gemeinsam in die 'Zone' vorzudringen, ein abgesperrtes Gebiet der Stadt, in dem verarmte Menschen leben, die von einer unheilbaren und schweren Viruserkrankung befallen sind. Dort sollen sie Helen, die Tochter des Bürgermeisters Jacobs, retten. Während ihrer Mission finden die ungleichen Polizisten heraus, was die Bewohner der 'Zone' wirklich krank gemacht hat, woraufhin sie mit Hilfe der Technologie des Roboters den weiteren Krankheitsausbruch stoppen wollen. Dadurch geraten sie selbst ins Visier einer gefährlichen Regierungsverschwörung, in die auch der Bürgermeister verstrickt ist.