"Niemand kann meinen Sohn oder sonst jemanden zwingen, zu beten" - mit diesen Worten sprengt Madalyn Murray O"?Hair (Melissa Leo) erst eine Schulstunde und zieht dann, den ersten Zusatzartikel der Verfassung als Stütze, vor den Obersten Gerichtshof (Supreme Court) der Vereinigten Staaten. O'Hair, vom Life Magazine zur "meistgehassten Frau Amerikas" erklärt, setzt vor Gericht durch, dass an öffentlichen Schulen nicht mehr täglich gebetet wird. Später gründet sie die Organisation American Atheists, die für Interessen von Atheisten eintritt und dafür, Staat und Kirche zu trennen. Im teils strenggläubigen Amerika macht sich O'Hair damit viele Feinde. 1995 werden O'Hair, ihr Sohn Jon (Michael Chernus) und ihre Ekeltochter Robin (Juno Temple) von David Roland Waters (Josh Lucas) entführt. Der Kidnapper glaubt nicht, dass die Polizei großes Interesse daran hat, sie zu finden.

Gemeinsam mit ihren besten Freunden steigt das verheiratete Pärchen Brad und Pia Martin an Bord des Vista Pacific Flight 7500 nach Japan. Es soll ein schöner Urlaub werden und anfänglich verläuft alles nach Plan. Doch der zehnstündige Flug entwickelt sich bald zu einem wahren Albtraum. Denn während der transpazifischen Luftreise machen sie die Begegnung mit einer übernatürlichen Kraft, die nicht nur Brad und Pia, sondern auch die übrigen Menschen an Bord, wie die Flugbegleiterinnen Laura Baxter und Suzy Lee, betrifft. Nachdem einer der Fluggäste auf blutige Weise sein Leben verliert, beginnt für die restlichen 273 Passagiere schnell der Kampf ums eigene Überleben. In luftiger Höhe und im Flugzeug gefangen versuchen sie sich gegen die mystische Macht zur Wehr zu setzen...