Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Mia ist eine leidenschaftliche Schauspielerin, die ihr Glück in Los Angeles sucht. Sebastian will dort ebenfalls seinen Durchbruch schaffen, allerdings nicht als Schauspieler, sondern als Musiker, der Menschen des 21. Jahrhunderts für traditionellen Jazz begeistern möchte. Mia und Sebastian müssen sich mit Nebenjobs durchschlagen, um ihren Lebensunterhalt zu sichern - sie arbeitet in Cafés, er sitzt in Clubs wie dem von Boss am Keyboard. Nachdem sie einander vorm Klavier begegnet und schließlich ein Paar geworden sind, geben sich gegenseitig Kraft. Von nun an arbeiten sie zu zweit daran, groß rauszukommen. Doch schnell müssen Mia und Sebastian feststellen, dass ihre Bestrebungen auch Opfer fordern und ihre Beziehung auf eine harte Probe stellen. Verrät sich Sebastian selbst, wenn er in der Band von Keith Musik spielt, die er gar nicht mag? Und kann Mia ihre Zeilen nicht auch mit ihrem Freund auf Tour lernen, oder muss sie dazu wirklich in L.A. bleiben?