Der Gangsterboss Rex heuert Frank und seine Crew an, um eine Sammlung von unbezahlbaren Juwelen zu stehlen. Doch weil jemand der Polizei einen Tipp gibt, fliegt die ganze Sache auf. Frank erwacht nach einem heftigen Schlag gegen den Kopf ohne die geringste Spur von den Juwelen und ohne eine Erinnerung daran, wer ihn eigentlich angegriffen hat. Um den Verräter zu finden, muss Frank seine Gang genauer unter die Lupe nehmen, bevor Rex ihn ermorden lässt, um die Spuren zu verwischen.

Im New York des Jahres 1954 wird der König von Brooklyn, Frank Minna (Bruce Willis), ermordet. Detektiv Lionel Essrog (Edward Norton), der für seinen Freund, Mentor und Chef Minna nicht immer legale Aufträge übernahm, versucht den Mord aufzuklären. Der Ermittler leidet unter dem Tourette-Syndrom und somit unter unkontrollierbaren Muskelzuckungen und außerdem gibt er merkwürdige Laute von sich. In einem Nachtclub kommt Essrog auf die Spur von Laura Rose (Gugu Mbatha-Raw), einer jungen Frau, die Proteste gegen den Immobilienhai Moses Randolph (Alec Baldwin) anführt. Randolph lässt Stadtgebiete zu Slums erklären, damit er sie abreißen lassen und dort eine Schnellstraße errichten kann. Gleichzeitig schlägt und erniedrigt Randolph seinen Bruder Paul (Willem Dafoe), der später die Seiten wechselt und Essrog in dem Fall unterstützt...

Mit dem mit einem Maximum an Fanliebe zusammengestellten Doppelfilm huldigen die beiden Kultregisseure Quentin Tarantino und Robert Rodriguez dem Genre des Exploitationfilms. Angereichert mit fiktiven Trailern mit bezeichnenden Titeln wie "Machete" oder "Werewolf Women of the SS", optisch psychedelischen Übergangseinblendungen, bewusst zerkratztem Film, fehlenden Szenen und knisterndem Projektor-Sound schufen Tarantino und Rodriguez nun mit peniblem Auge (und Ohr) für Authentizität eine faszinierende Hommage.

Galifianakis hat immer davon geträumt ein Star zu werden. Als Will Ferrell jedoch über die Zach's TV Show 'Zwischen zwei Farnen' stolperte, lud er diese kurzerhand auf 'Funny or Die' hoch, was Zach zum Ziel des öffentlichen Gespötts machte. Um sein Ansehen wiederherzustellen, plant Zach von Ort zu Ort zu fahren und Interviews mit hoch angesehenen Prominenten durchzuführen.

Der dubiose Geschäftsmann Julian Michaels hat den ultimativen Erholungsort geschaffen: In "VICE" ist nahezu alles möglich, was sich der zahlende Kunde vorstellen und leisten kann. Mit künstlichen Lebensformen, die aussehen, denken und fühlen wie echte Menschen, können die reichen Klienten hier ihre wildesten Fantasien ohne Konsequenzen ausleben. Um den reibungslosen Ablauf des Ganzen zu gewährleisten, werden die Gedächtnisse der Roboter am Ende eines jeden Tages gelöscht. Doch als eine der Maschinen aufgrund einer Fehlfunktion ihre verstörenden Erinnerungen behält und daraufhin flieht, drohen Michaels finstere Machenschaften aufzufliegen. Während dessen Handlanger Jagd auf die Flüchtige machen, wendet diese sich an den Polizisten Roy, der damit endlich eine handfeste Chance gekommen sieht, "VICE" und der dort herrschenden Gewalt ein für alle Mal ein Ende zu setzen.