Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Was macht man nur, wenn man bald heiratet, aber keine Trauzeugen parat hat? Diese Frage stellt sich Doug Harris zwei Wochen vor seiner Hochzeit. Er gehört nämlich eher nicht zu denen, die leicht Freunde finden. Für diesen Fall gibt es zum Glück eine eigene Agentur: die Trauzeugen AG. Dort vermittelt Besitzer und Geschäftsführer Jimmy Callahan seinen sozial oft inkompatiblen Kunden die entsprechenden Leute. Doch dieser Fall gestaltet sich besonders schwierig, immerhin sucht Doug nicht nur einen, sondern ganze sieben Trauzeugen für die Hochzeit mit seiner Liebsten. Die lassen sich zwar finden, um Vorzeigemodelle handelt es sich bei ihnen allerdings nicht. Dennoch setzen Doug und Jimmy alles daran, den Hochzeitsgästen langjährige Freundschaften zwischen den sich eigentlich fremden Männern vorzugaukeln. Doch durch das Chaos, das sich daraufhin entspinnt, droht der ganze Schwindel bald aufzufliegen...