Museums-Nachtwächter Larry Daley muss sich in seinem Job einmal mehr mit einigen übernatürlichen, historischen Komplikationen herumschlagen. Diesmal wird das British Museum in London von dem Spuk heimgesucht. Mit von der Partie sind Daleys alte Freunde Teddy Roosevelt, Miniatur-Cowboy Jedediah, Sacajawea, Attila der Hunne und Pharao Ahkmenrah, dessen magische Tafel für die Erweckung des Museumsinventars überhaupt erst verantwortlich ist. In London trifft Larry Daley auf britische Ikonen wie beispielsweise Sir Lancelot, aber auch auf einen weiteren ägyptischen Pharao. Nicht alle Ausstellungsstücke heißen den neuen Nachtwächter im British Museum willkommen - langweilig werden seine Schichten auch dieses Mal nicht...

Auf der Suche nach einem neuen Heim für sich und seine Kinder kauft Benjamin Mee kurz entschlossen einen baufälligen Zoo. Dafür setzt er alle seine Ersparnisse ein und sieht sich mit der Tatsache konfrontiert, dass er keine Ahnung davon hat, was es bedeutet, einen Zoo zu führen. Seine beiden Kinder sind von seinem Plan jedoch begeistert. Für sie ist das Leben mit dem eigenen Zoo ein großes Abenteuer. Doch Benjamins Bruder Duncan glaubt nicht daran, dass das Projekt funktionieren wird. Unterstützung bekommt Benjamin von der jungen Tierpflegerin Kelly, die ihm den Umgang mit den Tieren von Grund auf beibringen muss. Doch damit hat die Arbeit für Benjamin erst begonnen...

Phil, Alan, Doug und Stu reisen nach Bangkok, wo Stu eine junge Thailänderin heiraten will. Am Tag vor der Hochzeit machen sich Phil, Alan und Stu mit Teddy, dem kleinen Bruder der Braut, auf, um den Junggesellenabschied zu feiern. Am nächsten Morgen wachen die drei Freunde in einem schäbigen Hotelzimmer auf. Alan wurden die Haare rasiert, Stu hat eine Tätowierung im Gesicht, ein kleiner Affe leistet ihnen Gesellschaft. Sie können sich an nichts erinnern, und Teddy ist spurlos verschwunden.

Weil sie ihrem über alles geliebten Zoowärter Griffin dabei helfen wollen, seine Traumfrau zurückzugewinnen, tun die Tiere des Franklin Park Zoos das Undenkbare - sie enthüllen ein Geheimnis, das sie vor den Menschen bislang immer verborgen gehalten haben: Sie können sprechen! Gemeinsam wollen sie Griffin nun die Grundregeln des Paarungsverhaltens und die Kunst der Verführung beibringen. Auf ihre ganz eigene Art ...

Gerade erst hat Nachtwächter Larry in einem einzigartigen heroischen Akt sein Museum vor dem Chaos der Kreaturen bewahrt, da ist er seinen Job schon wieder los: Hologramme ersetzen die Exponate. Die Originale werden zur Archivierung ins Smithsonian National Museum nach Washington D.C. verschickt und im weltgrößten Museumskomplex spielen plötzlich 136 Millionen Ausstellungsstücke verrückt ...