Peter Highman möchte zur Niederkunft seines ersten Kindes rechtzeitig bei seiner Frau Christine zu sein. Sehr zu seinem Leidwesen läuft ihm auf dem Weg zum Flughafen der angehende Schauspieler Ethan Tremblay über den Weg, was prompt dazu führt, dass Peter den Flieger verpasst. Als Zweckgemeinschaft sehr zum Unwillen Peters vereint machen sich die beiden mitsamt Ethans Französischer Bulldogge auf einen Roadtrip von Atlanta nach Los Angeles, damit Peter rechtzeitig zu seinem Stichtag in der Heimat ist. Unterwegs machen sie dabei nicht nur Bekanntschaft mit allerlei merkwürdigen Menschen, auch lernt Peter Ethan besser kennen als ihm lieb ist, denn Ethan zieht mit seinem Hang fürs Theatralische Peters Nerven noch weiter strapazierende Situationen förmlich an.

Ryan Bingham st einer von den ganz Harten: Zwischenmenschliche Bindungen empfindet der leidenschaftliche Vielflieger er als Ballast, mit seinem Job als Überbringer schlechter Kunde hat er kein Problem. Vielmehr begreift er seinen Job als Würdigung der Mitarbeiter, die er quer durch die Vereinigten Staaten im Auftrag seiner Firma mit einem bunten Strauß voller Euphemismen feuert. Als er der schönen Alex begegnet, scheint er eine Seelenverwandte gefunden zu haben. Die zwei Dauerreisenden verbringen eine unverbindliche Nacht zusammen und lassen ihr weitere folgen. Doch damit beginnen Ryans Probleme erst...

Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens "Ananas Express". Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben...

Kaum sind die drei Freunde Ryan, Wade und Emmit an ihrer neuen Highschool angekommen, schon werden sie mit der gnadenlosen Hackordnung auf dem Campus vertraut gemacht. Entweder fügen sie sich in das Terrorregime der Schulrowdys, oder sie organisieren sich einen Leibwächter. Per Annonce entscheiden sie sich für den obdachlosen Glücksritter Drillbit Taylor, dessen Methoden gebührlich seltsam ausfallen.

Rod Kimble gibt vor ein echter Stuntman zu sein. In Wirklichkeit sieht sein aufregendes Leben aber anders aus: mit seinem kleinen Moped fährt er auf dürftig zusammengebastelte Rampen zu, um dann über Schwimmbecken oder Wohnwagen zu springen. Aber entweder landet er dabei im Wasser oder prallt gegen den Wohnwagen - funktioniert hat noch keiner der Stunts. Trotzdem hält er an seinem Vorhaben fest, da er glaubt, dass sein Vater ebenfalls ein erfolgreicher Stuntman - ein Kollege von Evil Knievel persönlich - war. Sein Stiefvater Frank hingegen hält nichts von ihm. Rod hasst Frank deshalb, muss aber eines Abends feststellen, dass dieser schwer krank ist und eine Herztransplantation für 50.000$ benötigt. Daraufhin beschließt Rod zusammen mit seiner Crew, mit seinen Stunts auf Geburtstagen und Festen aufzutreten, um so das nötige Kleingeld für die OP zusammenzubekommen, damit Frank wieder fit wird und Rod ihn danach endlich einmal fertigmachen kann...