Die Kifferkumpel Harold und Kumar treten ihren Flug nach Amsterdam an. Wegen einer Verwechslung werden die Buddys umgehend nach Guantanamo Bay verfrachtet, wo sie Bekanntschaft mit durchgeknallten Terroristen und aufdringlichen Gefängniswärtern machen. Zum Glück gelingt die Flucht aufs Festland, von wo aus sie nach Texas aufbrechen.

Owen und Chloe sind ein Paar. Jedenfalls so lange bis Chloe, eine junge, aufstrebende Schauspielerin, von Owen inflagranti erwischt wird. Owen ist am Boden zerstört, doch seine besten Freunde versuchen dem Gehörnten zu helfen indem diese ihn mit Nadine verkuppeln wollen. Anfangs verstehen sich die beiden überhaupt nicht, doch nach einiger Zeit der Annäherung knistert es dann doch. Alles könnte so schön sein, würde Owen nicht tatsächlich immer noch seiner Ex hinterherlaufen sobald diese bloß mit dem Finger schnippst....

Musiklegende Dewey Cox (John C. Reilly) hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith (Kristen Wiig) hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene (Jenna Fischer) die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.

In genau 36 Stunden soll die Desert Saving Bank ausgeraubt werden. Können es die Angestellten selbst sein? Genaugenommen könnte jeder von ihnen der Räuber sein, dumm nur, dass keiner etwas vom anderen weiss.

Nicht zusammengewachsen, aber mindestens ebenso unzertrennlich: Die beiden Freunde Seth und Evan machen seit den Kindertagen buchstäblich alles zusammen. Obwohl beide im Grunde ziemlich gegensätzlich sind. Eine nennenswerte Menge an Freunden haben die beiden dank ihres Loserimages nicht und die Schulzeit haben sie immerhin fast überstanden. Da droht die Katastrophe: Jeder ist an einem anderem College angenommen worden. Vorher planen die beiden aber die "Nacht der Nächte"? voller "Freunde"?, Alkohol, Mädchen und dem geplanten Abschied vom Loserimage. So oder so - es wird einer dieser Nächte, an die man sich sein ganzes Leben erinnern wird...