Zehn Jahre nach den verheerenden Terroranschlägen vom 11. September 2001 bereitet die CIA im April des Jahres 2011 in militärischen Trainingslagern eine Geheimoperation vor. Bereits seit Monaten laufen die Vorbereitungen auf die Mission in Form von Überwachungsaktionen und Ablenkungsmanövern in Pakistan. Doch nun kann die Operation endlich starten: Ein kleines Team bestehend aus der absoluten Elite der US-Navy-Seals soll das Geheimversteck Osama bin Ladens stürmen und den Anführer der Terroristen-Gruppe der Taliban unschädlich machen. Bin Laden ist der meistgesuchte Terrorist der Welt, seit er im Jahr 2001 für den Tod von mehr als 4000 Menschen und die Verwüstung von New York verantwortlich war. Eine der spektakulärsten Missionen in der Geschichte der Menschheit beginnt, an deren Ende der Tod des Terroristenführers stehen soll.

Um die Trennung von seiner Freundin zu verwinden, stellt Nick ihr regelmäßig neue Mix-CDs zusammen, die sie ebenso regelmäßig in den Papierkorb wandern lässt. Dort werden sie von der sensiblen Norah aufgesammelt, die sich allein durch Nicks Musikgeschmack in ihn verliebt hat. Ein Zufall bringt die beiden verlorenen Seelen zusammen, die sich anfangs überhaupt nicht ausstehen können, aber auf einer Reise durch die New Yorker Nacht auf der Suche nach einem Geheimkonzert ihrer Lieblingsband näher kommen.

Um die Trennung von seiner Freundin zu verwinden, stellt Nick ihr regelmäßig neue Mix-CDs zusammen, die sie ebenso regelmäßig in den Papierkorb wandern lässt. Dort werden sie von der sensiblen Norah aufgesammelt, die sich allein durch Nicks Musikgeschmack in ihn verliebt hat. Ein Zufall bringt die beiden verlorenen Seelen zusammen, die sich anfangs überhaupt nicht ausstehen können, aber auf einer Reise durch die New Yorker Nacht auf der Suche nach einem Geheimkonzert ihrer Lieblingsband näher kommen.

Sechs Jahre nach ihrem Ausflug nach Guantanamo Bay gehen Harold und Kumar getrennte Wege. Doch eines Tages während der Weihnachtszeit steht Harold wieder vor Kumars Tür mit eine mysteriösen Päckchen in der Hand. Durch ein schreckliches Missgeschick brennen die beiden den preisgekrönten Weihnachtsbaum von Harolds Schwiegervater nieder. Um das Problem zu beseitigen machen sich beiden auf, um in New York City einen neuen, perfekten Baum zu finden. Dass sie dabei jede Menge Ärger und Chaos stiften, dürfte jedem klar sein.

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.