Um die Trennung von seiner Freundin zu verwinden, stellt Nick ihr regelmäßig neue Mix-CDs zusammen, die sie ebenso regelmäßig in den Papierkorb wandern lässt. Dort werden sie von der sensiblen Norah aufgesammelt, die sich allein durch Nicks Musikgeschmack in ihn verliebt hat. Ein Zufall bringt die beiden verlorenen Seelen zusammen, die sich anfangs überhaupt nicht ausstehen können, aber auf einer Reise durch die New Yorker Nacht auf der Suche nach einem Geheimkonzert ihrer Lieblingsband näher kommen.

Sechs Jahre nach ihrem Ausflug nach Guantanamo Bay gehen Harold und Kumar getrennte Wege. Doch eines Tages während der Weihnachtszeit steht Harold wieder vor Kumars Tür mit eine mysteriösen Päckchen in der Hand. Durch ein schreckliches Missgeschick brennen die beiden den preisgekrönten Weihnachtsbaum von Harolds Schwiegervater nieder. Um das Problem zu beseitigen machen sich beiden auf, um in New York City einen neuen, perfekten Baum zu finden. Dass sie dabei jede Menge Ärger und Chaos stiften, dürfte jedem klar sein.

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und - natürlich - Stifflers Mom wiedersehen.

Eric, Stu und Alex, drei Freunde aus Las Vegas, sind ständig Pleite. Da stolpern sie über den Coup ihres Lebens. In einem Lagerhaus finden sie eine ganze Wagenladung voll Casinochips. Doch leider läuft der Plan aus dem Ruder. Die Möchtegern-Gangster müssen sich nicht nur mit Mafioso Frank Santino, dem "rechtmäßigen" Eigentümer der Chips, herumschlagen, sondern auch mit ihren undankbaren Freundinnen .

Als die mehr oder minder erfolgreiche Fotografin Rebecca von einem Gig nach Hause kommt und ihren Freund, Supermodel Richard, mit einer Anderen im Bett antrifft, bricht eine Welt für sie zusammen. Was gibt es da besseres als mit ihren shoppingsüchtigen Freundinnen auf eine Einkaufstour zu gehen, sich von einer Wahrsagerin den kommenden Traummann bestätigen zu lassen und allen halbwegs gutaussehenden Männern an die Wäsche zu gehen - nur zur Sicherheit...