Der 16. Präsident der Vereinigten Staaten von Amerika, Abraham Lincoln führt 1861 bis 1865 die Nordstaaten in den Bürgerkrieg gegen die Südstaaten. Als der Sezessionskrieg dem Ende entgegen geht, legt sich der Präsident mit Abgeordneten seines eigenen Kabinetts an. In den Diskussionen geht es um die Beilegung der kämpferischen Konflikte und das Ende des Krieges, die Vereinigung des Landes und vor allem um die Herzensangelegenheit von Lincoln, die Abschaffung der Sklaverei, die er unbedingt durchsetzen möchte.

Stephen Meyers, Berater der demokratischen Präsidentschaftshoffnung Mike Morris, gilt in jungen Jahren schon als politisches Wunderkind, der für jedes Problem einen genialen Dreh kennt und sich für keinen schmutzigen Trick zu schade ist. Zunehmend hält Meyers sich für unfehlbar. Er trifft sich mit dem Wahlkampfchef des anderen Lagers und lässt sich auf sexuelle Eskapaden ein. Er ahnt nicht, dass hinter seinem Rücken längst intrigiert und an seinem Untergang gearbeitet wird.

Die Freunde Mitch und Dave sind so verschieden wie man nur sein kann: Dave ist ein vielbeschäftigter Anwalt einer namhaften Kanzlei, Gatte der wunderschönen Frau Jamie und Vater von drei Kindern. Mitch ist ein ungebundener Single, der für niemand anderen als sich selbst verantwortlich ist und keinerlei Verpflichtungen hat. Beide scheinen nach Meinung des jeweils anderen das perfekte Leben zu führen. Wie gut trifft es sich da, dass Mitch und Dave nach einer durchzechten Nacht auf unerklärliche Weise die Körper tauschen. Nach anfängliche überschwinglicher Freude über das neue Leben und die dazugehörigen Tagesabläufe, stellen die Freunde bald fest, dass ihr neues Dasein doch gar nicht so rosig ist, wie es zu Beginn schien...

Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.

Bei einem Überfall auf sein Haus ermorden zwei Kriminelle die Frau und Tochter von Clyde Shelton und verletzen ihn schwer. Der mit dem Fall beauftragte Staatsanwalt Nick Rice ist bestrebt seine Verurteilungsquote hoch zu halten und hält Shelton vor, ein Prozess wäre nicht lohnenswert. Rice unterbreitet dem Haupttäter, der die eigentlichen Morde allein für sich zu verantworten hat, das Angebot, strafmildernd davonzukommen, wenn dieser dafür gegen seinen Mittäter aussagt und ihm die Tat zur Last legt. Shelton fühlt sich vom System im Stich gelassen. Zehn Jahre später beginnt er einen Rachefeldzug ungeahnten Ausmaßes...