Joel Barish und Clementine Kruczynski sind ein äußerst gegensätzliches Paar. Er ist zurückhaltend und geordnet, sie ist das krasse Gegenteil. Doch trotzdem (oder gerade deshalb?) funktionierte diese Liaison über zwei Jahre lang mit kleineren Hochs und Tiefs wunderbar. Doch dann, eines Tages, trennt sich Clementine nach einem Streit plötzlich von Joel. Er verkraftet die Trennung nicht und beschließt kurzerhand, Clementine bei der Arbeit aufzusuchen, um sie um eine letzte Chance für die gemeinsame Zukunft zu bitten. Doch Clementine verhält sich bei Joels Besuch äußerst merkwürdig. Zunächst benimmt sie sich so, als würde sie ihn überhaupt nicht kennen und dann muss er noch beobachten, wie sie mit dem einige Jahre jüngeren Patrick innige Küsse austauscht...

Nachdem eine Frau nach einer Auslandsreise an einem mysteriösen Virus stirbt und ähnliche Fälle auf dem ganzen Planeten auftreten, ist schnell klar: eine Epidemie breitet sich aus, die schnell weltweit immer größere Teile der Bevölkerung hinwegrafft. Während die Wissenschaftler des amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention Dr. Ellis Cheever, Dr. Erin Mears und Dr. Ally Hextall versuchen mehr über das Virus herauszufinden und ein Heilmittel zu entwickeln, reist Dr. Leonora Orantes von der Weltgesundheitsbehörde in Genf nach Hongkong, wo man den Ursprung der Krankheit vermutet. Unterdessen muss Mitch Emhoff mit dem Tod seiner Ehefrau fertig werden und versucht verzweifelt, seine Tochter vor einer Infektion zu schützen. Derweil schafft es der fanatische Blogger Alan Krumwiede mit seinen Texten weltweit Panik auszulösen.

Der Rettungsschwimmer Mickey der in den Fünfzigern am Strand von Coney Island auf die vielen Badegäste aufpasst, wird dabei Zeuge einer irren Geschichte: Es geht um Ginny und Humpty, die ein Ehepaar sind und die Jobs auf der Vergnügungsmeile nachgehen, um sich über Wasser zu halten. Als eines Tages Carolina auftaucht, wird ihr Leben gehörig auf den Kopf gestellt. Die junge Frau behauptet, die Tochter von Humpty zu sein, was an sich schon reichen würde, um den Haussegen mächtig schiefhängen zu lassen. Dummerweise hat sich Carolina aber auch noch auf üble Leute eingelassen - und ist nun auf der Flucht vor Gangstern, die ihr an den Kragen wollen. Denn Carolina weiß ein wenig zu gut über gewisse illegale Machenschaften Bescheid...

Eisenflechter Nick ist einfacher Arbeiter aus der New Yorker Vorstadt, verheiratet mit der schönen Schneiderin Kitty, und gesegnet mit drei erwachsenen Töchtern. Die Liebe aber scheint erkaltet, und so wendet sich Nick den Bordsteinschwalben zu. Eine hat es ihm besonders angetan, ein Rotschopf wie seine Frau, der ihn mit Obszönitäten im Cockney-Slang scharf macht. Nick ist hin und hergerissen, denn irgendwie mag er seine Frau immer noch. Aber kann diese ihm seine jüngsten Eskapaden je verzeihen? Die Töchter und Freunde haben ihre Zweifel...

Die Fotojournalistin Alex Martin und der Chirurg Ben Bass sind die einzigen Überlebenden eines Flugzeugabsturzes in der Wildnis. Als nach längerer Zeit noch immer keine Hilfe in Aussicht ist, müssen die zwei sich fremden Menschen versuchen, unter extremen Bedingungen in dem abgelegenen, schneebedeckten Gebirge zu überleben. Auf ihrer Hunderte von Meilen langen Tour fordern sie sich gegenseitig auf, durchzuhalten und entwickeln unerwartete Gefühle füreinander.