Harry nervt Sally und Sally nervt Harry. Das war während ihrer gemeinsamen unfreiwilligen 18-Stunden-Fahrt nach New York so, und bleibt auch so fünf Jahre später, als sie sich zufällig im Flugzeug treffen. Weitere fünf Jahre später - beide im Beziehungsfrust - tritt das ungleiche Paar mehr aus Not den Gegenbeweis für Harrys Lieblingsthese an: "Männer und Frauen können nie Freunde sein - der Sex kommt ihnen immer in die Quere." Und wie in jeder guten Komödie merken die beiden als allerletzte, dass sie im Grunde füreinander geschaffen sind.

In New Orleans, liebevoll The Big Easy (der große Leichtsinn) genannt, nimmt man das Leben leichter als im übrigen Amerika. Auch die Polizei drückt für manche Annehmlichkeit gern ein Auge zu. Eines Tages wird die Leiche des Drogenkuriers Angelo gefunden. Der Leiter der Mordkommission Remy McSwain, glaubt an eine Mafia-Fehde und würde den Fall am liebsten ungeklärt zu den Akten legen. Doch da taucht die stellvertretende Staatsanwältin Anne Osborne in seinem Büro auf. Sie hat den Auftrag, Polizeikorruption aufzudecken und McSwains Arbeit am Angelo-Fall zu beobachten.

In den Semesterferien will Collegestudent Gibson mal so richtig die Sau rauslassen. Sein bester Freund Lance behauptet, genau zu wissen, wo es in Kalifornien die heißesten Mädels gibt, also macht sich Gibson mit der nächstbesten Mitfahrgelegenheit in Richtung Westen auf den Weg. Was er nicht ahnt: Die Rückbank muss er mit seiner prüden Studienkollegin Alison teilen. Aber - wer ahnt schon, wo die Liebe so hinfällt.