Der ehemalige Boxer Bradley verliert seinen Job als Auto-Mechaniker und steht vor den Trümmern seiner turbulenten Ehe. Jetzt ist es auch egal, was er macht und fängt als Drogenkurier für einen alten Freund an. Schnell verbessert sich bei der guten Bezahlung seine Lebenssituation. Bis zu dem Tag als er in eine Schießerei zwischen der Polizei und seinen eigenen Leuten gerät. Bradley wird schwer verletzt und kommt auch noch ins Gefängnis. Für ehemalige Feinde aus der Freiheit soll er nun einige sehr gewalttätige Aufträge erledigen und verwandelt das Gefängnis fortan in ein gewalttätiges Schlachtfeld.

Nach einer Familientragödie wagen Ray und Maggie einen Neuanfang. In der Wüste von Arizona kaufen sie ein Motel. Ray entdeckt einen geheimen Raum, von dem aus man die Vorgänge in einem bestimmten Zimmer beobachten kann. Ray kann nicht widerstehen und wird Zeuge perverser Sexspiele, was ihn noch introvertierter und verschlossener werden lässt. Als in dem Zimmer eine Leiche zurückgelassen wird, meldet sich auch die Polizei, und alsbald befindet sich Ray in Schwierigkeiten.

Lainey (Alison Brie) und Jake (Jason Sudeikis) lernen sich kennen, als Lainey mit voller Wucht im College an eine Tür des Studentenwohnheims hämmert und lauthals ihre Entrüstung mitteilt. Jake zieht sie in sein Zimmer und verführt sie mit seinem Schlauberger-Humor. Noch am selben Abend verbringen sie eine gemeinsame Nacht auf dem Dach des Wohnheims. Zwölf Jahre später wird Jake aufgrund seiner ewigen Untreue von der neuesten einer langen Reihe von Exfreundinnen abserviert, während auch Lainey ihrem Freund beichtet, mit jemand anderem zu schlafen. So begegnen sich die beiden bei einem Treffen für Sexsüchtige und beginnen eine platonische Freundschaft. Ihnen wird klar, dass sie beide irgendwie in ihren College-Vergangenheit und ihren Träumen festgefahren sind.

Samantha Mackenzie will endlich ein normales Leben führen. Sie will aufs College und dort - möglichst weit weg von Zuhause - all die großartigen Erfahrungen sammeln, wie jedes andere Mädchen auch: neue Freunde, tolle Partys und natürlich hübsche Jungs. Doch das ist gar nicht so einfach, denn Samantha ist nicht wie jedes andere Mädchen: Ihre Familie wohnt im Weißen Haus und ihr Vater ist niemand anderes als der Präsident der Vereinigten Staaten von Amerika. Zwar sind ihre Eltern nicht begeistert von Samanthas Wunsch, willigen aber schließlich ein. Samantha darf aufs College und das sogar ohne die verhassten Bodyguards! Scheinbar. Denn ihr Vater sendet einen jungen Secret Service Agenten auf das College. Der soll, getarnt als Student, auf die "First Daughter"? aufpassen. Kompliziert wird es, als die beiden sich ineinander verlieben...

June Havens ahnt noch nichts von dem was ihr bevorsteht, als sie am Flughafen auf Roy Miller trifft. Dieser entpuppt sich als charmanter wie tödlicher Geheimagent, der mehrere Killer sowie die Piloten an Bord des Flugzeugs erschießt und die Maschine dann kurzerhand notlandet. Nach dieser unglaublichen Erfahrung erwacht June am nächsten Morgen in ihrem Bett. Doch kurze Zeit später tauchen weitere Agenten auf, die sie schnappen und für ein Verhör mitnehmen. In einer wilden Schießerei mitten auf der Autobahn trifft sie wieder auf Roy, der sie daraufhin entführt und sie nicht mehr aus den Augen lässt. Wer ist Roy Miller wirklich und warum sind skrupellose Waffenhändler, das FBI und sogar die CIA hinter ihm her? Niemand in Knight and Day scheint das zu sein, was er vorgibt...