Es war einmal in Hollywood im Jahre 1969: Rick Dalton hat schon bessere Tage gesehen. Einst war der Schauspieler ein gefeierter Fernsehstar. Doch diese Zeiten sind längst vorbei. Inzwischen hält er sich mehr schlecht als recht mit Gastauftritten als Bösewicht in anderen TV-Produktionen über Wasser. Denn den Sprung auf die große Kinoleinwand hat er nie geschafft. Dabei ist sein Stunt-Double und Freund Cliff Booth stets an seiner Seite. Am Tiefpunkt seiner Karriere angelangt, bekommt Rick allerdings einen prominenten Nachbarn. Der Regisseur Roman Polanski ist mit seiner Frau, der Schauspielerin Sharon Tate in das Haus nebenan eingezogen. Während Tate das Leben in Amerikas Traumfabrik in vollen Zügen genießt, droht ihr Glück ein jähes Ende zu nehmen. Denn die mörderische Gruppe um Charles Manson plant eine Gräueltat, wie sie die Welt noch nicht gesehen hat...

Frankie Dunn hat sein Leben lang viele unglaubliche Kämpfer im Ring trainiert. Die wichtigste Regel, die er seine Boxer lehrt, ist die, die sein eigenes Leben bestimmt: Vor allem andere, schütze dich selbst! Im Zuge einer schmerzvollen Entfremdung von seiner Tochter hat Frankie niemanden mehr an sich herangelassen. Sein einziger Freund ist Scrap, ein ehemaliger Boxer, der sich um das Studio kümmert und weiß, dass unter Frankies rauher Schale ein warmherziger Kerl steckt.

In der gnadenlosen Welt des Kunsthandels und der Repräsentation stolpert die aufstrebende Agentin Josephina über eine Geheimwaffe: Hunderte von schillernden Gemälden blieben zurück, nachdem ein älterer Mieter in ihrem Gebäude gestorben war. Sie ignoriert die Anweisungen, die der heimliche Künstler hinterlassen hat, sein Werk zu zerstören, und beginnt sofort mit der Verbreitung der Gemälde die bald die Aufmerksamkeit der Schwergewichtigen um sie herum auf sich ziehen - darunter ihr Chef Rhodora Haze, Kunstkritiker Morf Vandewalt und konkurrierende Sammler, Manager und Kuratoren wie Bryson und Gretchen. Doch da die Porträts des verstorbenen Künstlers posthume Anerkennung finden, wecken sie auch etwas Unwahrnehmbares und Unheimliches, das diejenigen zu bestrafen droht, die von seinem Werk profitiert haben.

Peter Highman möchte zur Niederkunft seines ersten Kindes rechtzeitig bei seiner Frau Christine zu sein. Sehr zu seinem Leidwesen läuft ihm auf dem Weg zum Flughafen der angehende Schauspieler Ethan Tremblay über den Weg, was prompt dazu führt, dass Peter den Flieger verpasst. Als Zweckgemeinschaft sehr zum Unwillen Peters vereint machen sich die beiden mitsamt Ethans Französischer Bulldogge auf einen Roadtrip von Atlanta nach Los Angeles, damit Peter rechtzeitig zu seinem Stichtag in der Heimat ist. Unterwegs machen sie dabei nicht nur Bekanntschaft mit allerlei merkwürdigen Menschen, auch lernt Peter Ethan besser kennen als ihm lieb ist, denn Ethan zieht mit seinem Hang fürs Theatralische Peters Nerven noch weiter strapazierende Situationen förmlich an.

Marion Cobretti, genannt "Cobra", ist als Bulle in Los Angeles für seine harte Gangart bekannt und wenig geschätzt. Man übergibt ihm den Fall des "Schlitzers", der es vor allem auf Frauen abgesehen hat. Cobra macht eine Zeugin ausfindig, das Model Ingrid, und bereitet sich mit deren Hilfe darauf vor, bei Schlitzers nächstem Angriff zuzuschlagen.