Eine Gruppe von langjährigen Freundinnen macht einen Road Trip. Abby (Amy Poehler), Naomi (Maya Rudolph), Rebecca (Rachel Dratch), Catherine (Ana Gasteyer), Val (Paula Pell) und Tammy (Tina Fey) sind schon lange befreundet, haben sich aber etwas auseinandergelebt. Nun, da ein 50. Geburtstag gefeiert, an die alten Zeiten angeknüpft und sich vom Alltag erholt werden soll, reisen die Frauen nach Napa Valley - ins berühmteste Weinanbaugebiet Kaliforniens. Doch in der Clique brechen alte, nicht gelöste Probleme wieder auf und sorgen für Stress zwischen den Freundinnen. Es hat nicht lange gedauert, bis die Frauen aneinandergeraten sind - Wein, an dem kein Mangel herrscht, lockert ja bekanntlich die Zunge. Was ein vergnüglicher Geburtstagstrip werden sollte, wird von der Frage überschattet, ob man überhaupt noch miteinander befreundet ist...

In einer Welt in der Puppen als 'Menschen' zweiter Klasse mit eben diesen koexistieren, ist der Privatdetektiv und Ex-Cop Phil Phillips auf der Jagd nach einem Mörder, der bereits seinen Bruder auf dem Gewissen hat. Aktuell hat der Verbrecher es auf die Darsteller der berühmten 80'er Jahre Fernsehshow "The Happytime Gang" abgesehen und killt ein Ensemblemitglied nach dem anderen. Phil sorgte zwar mit einem Fehler einst dafür, dass sämtliche Puppen vom Polizeidienst ausgeschlossen wurden, doch nun sind die Cops auf sein Insiderwissen angewiesen. Bei den Ermittlungen im düster-versauten Milieu der Puppen stellen Connie und Phil bald fest, dass es der Killer auch auf Phils Ex-Freundin Jenny (Elizabeth Banks) abgesehen hat...

Lange Jahre führte Deanna (Melissa McCarthy) ein Leben als Hausfrau und war ihrem Mann treu ergeben. Doch dann verlässt dieser sie auf einmal und lässt sie alleine zurück. Kurzerhand entschließt Deanna, gemeinsam mit ihrer Tochter das College zu besuchen, wovon diese natürlich herzlich wenig begeistert ist. Deanna hingegen findet das Studentenleben äußert spaßig und entdeckt, während sie unter dem Namen Dee Rock die Partys auf dem Campus genießt, endlich ihr wahres Selbst...

Julie (Jennifer Westfeldt) ist Single und ihre biologische Uhr ist schon am Ticken. Zu gerne hätte sie ein Kind, hat aber bisher noch nicht den Richtigen gefunden. Daher fragt sie ihren langjährigen, platonischen Freund Jason (Adam Scott), ob der nicht mit ihr ein Kind zeugen möchte. Anfangs scheint alles problemlos, sogar einfacher als wenn sie ein Paar wären. Die Verantwortlichkeiten werden einfach aufgeteilt. Damit stehen die beiden im Kontrast zu zwei befreundeten Paaren, bei denen Erziehungsfragen nicht selten für Streit mit dem Partner sorgen. Doch auch die ungezwungene Beziehung zwischen Julie und Jason gerät irgendwann ins Wanken. Vor allem, als Jason beginnt, sich mit einer attraktiven, jungen Frau (Megan Fox) zu treffen und sich Julie auf einen erfolgreichen Geschäftsmann (Edward Burns) einlässt.

Aus ganz unterschiedlichen Gründen landen Jon Baker und Frank "Ponch" Poncherello bei der California Highway Patrol (CHP), die auf Motorrädern die Highways von Kalifornien bewacht: Jon ist ein Profi-Motorradfahrer, doch nach zahlreichen Verletzungen und ebenso vielen Operationen wird es für ihn langsam Zeit für einen etwas weniger halsbrecherischen Beruf. Ponch hingegen ist ein arroganter FBI-Agent, der von seinem Vorgesetzten undercover bei der CHP eingeschleust wird, um zu überprüfen, ob einige der Motorrad-Cops korrupt sind und an einem Überfall beteiligt waren. Natürlich werden die ungleichen Neulinge zu Partnern und obwohl sie sich anfangs wenig leiden können, bilden sie mit ihren unterschiedlichen Fähigkeiten, Baker mit seiner Erfahrung auf dem Motorrad und Ponch mit seiner Herkunft aus den Problemvierteln von Los Angeles, schnell ein schlagkräftiges Team...