Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spider (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Gangsterboss Alphonse wird von einem Phantom bedroht, das ihm kryptische Hinweise auf seine Identität, gelegentlich auch eine Leiche schickt. Victor ist neu in seiner Bande, aber ein Mann seines Vertrauens, hat er ihm doch gerade erst das Leben gerettet. Dass Victor selbst unter Druck steht, weil ihn Beatrice, die Frau aus der Wohnung gegenüber, erpresst, ahnt Alphonse nicht. An mehreren Fronten gefordert, versucht Victor sein Dilemma zu lösen und dabei auch seinen eigenen, mysteriösen Plan zu verwirklichen.