1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen - unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.

Die 13-jährige Adriana wird in Mexico City von Mädchenhändlern entführt und rücksichtslos als Sexsklavin in die USA verkauft. Ihre einstige Gefährtin bei ihrem Leidensweg ist die junge Polin Veronica, die von der selben Gang verschleppt wurde. Adrianas 17-jähriger Bruder Jorge macht es sich zur selbsterklärten Mission, die Schwester ausfindig zu machen - kann als Illegaler in den USA aber nur auf den desillusionierten texanischen Cop Ray als Weggefährten bauen und begibt sich sehenden Auges in Lebensgefahr.

Eine ausgelassene Abschiedsparty mitten in Manhattan, doch plötzlich wackeln sprichwörtlich die Wände und Explosionen ziehen eine Schneise durch Manhattan, infernalisches Gebrüll tönt durch die Straßenschluchten und etwas, das dem Meer entstiegen ist, hat der Freiheitsstatue den Kopf abgerissen und schleudert diesen zur Begrüßung quer durch die halbe Stadt. Das Monstrum wird "Cloverfield" genannt und für die gerade eben noch Feiernden bedeutet das erstmal nur eins: raus aus der Stadt, möglichst lebendig, und auch ohne in die Schusslinie der Army zu geraten, die "Cloverfield" alles entgegen feuert, was verfügbar ist.