Der Film erzählt von einem urkomischen Tag im Leben einer amerikanischen Familie, die zusammengekommen ist, um dem geliebten Ehemann und Vater die letzte Ehre zu erweisen. Doch als sich die Trauergemeinde im Haus der Familie versammelt, lösen schockierende Enthüllungen - schon lange unter der Oberfläche gärende Ressentiments - hässliche Drohungen, eine Erpressung und nicht zuletzt der verlorene Leichnam tödlichen Tumult und Chaos aus.

Der Stammbaum der Familie Wilherns wird seit Generationen von einem Fluch durchzogen, der nun Penelope, das jüngste Mitglied der blaublütigen Familie heimgesucht hat. Durch den Fluch ist ihre an und für sich anmutige Gestalt durch eine Schweinsnase entstellt. Während sie selbst deprimiert und verlassen ihr Dasein in der Villa ihrer Eltern fristet, versuchen diese verzweifelt, einen Liebhaber für sie zu finden, um den Fluch zu brechen.

Ein tollpatschiger Polizeihund landet erst auf der Straße und dann in einem Labor, wo ein verrückter Wissenschaftler Genversuche macht. Doch der Beagle kann entkommen und fackelt dabei das Labor ab. Dank der freiwerdenden Substanzen wird aus ihm der Superhund Underdog. Er ist fortan so schnell wie ein Gepard, so kräftig wie ein Elefant und kann fliegen wie ein Adler. Ein neues Zuhause findet er beim verwitweten Wächter Dan und dessen 14-jährigem Sohn Jack. Und auch erste Abenteuer lassen nicht lange auf sich warten.

Human Nature ist eine tiefgründige Komödie über den Gegensatz zwischen Natur und Zivilisation, Trieb und Sexualität, Kultur und Wildheit. Drehbuchautor Charly Kaufman lässt sich nach dem Erfolg von Being John Malkovich einiges einfallen, um den Film von Michel Gondry unterhaltsam zu machen.