Calvin (Asa Butterfield) kümmert sich am Flughafen Kapstadts um das Gepäck und bewundert dabei die wunderschöne Flugbegleiterin Izzy (Nina Dobrev) aus der Ferne. Doch vor allem ist er ein Hypochonder, der immer wieder zum Arzt rennt, nur um dort zu erfahren, dass seine Sorgen unbegründet sind und er gesund ist. Calvin hat aber noch mehr Probleme. So weigert er sich, seinen Geburtstag zu feiern, seit seine Zwillingsschwester bei einem gemeinsamen Autounfall starb. Daneben besucht Calvin auch eine Krebs-Selbsthilfegruppe, auch wenn er die Krankheit - entgegen eigener Sorgen aufgrund eines Muttermals - gar nicht hat. Bei den Treffen lernt er die britische Teenagerin Skye (Maisie Williams) kennen. Die geht ihm mit ihrer vorlauten Art auf den Zeiger, doch Versuche ihr zu entgehen, bringen nichts. Denn Skye ist fest entschlossen, bestimmte, teilweise banale, teilweise ziemlich verrückte Dinge vor ihrem Tod noch zu erleben. Dabei spielt auch die Liebe eine Rolle...

Zwei Jahre sind inzwischen vergangen, als Peter Parker von einer genmutierten Spinne gebissen wurde und sein Leben sich radikal verändert hat. Bei der Verbrechensbekämpferei lässt er sein College-Studium schleifen und verspätet sich permanent bei seinen beiden Jobs. Zu allem Überfluss muss Peter mit ansehen, wie Mary Jane im Gegensatz zu ihm ihr Leben meistert. Nun allerdings streckt ein neuer Bösewicht namens Dr. Octavius seine metallischen Tentakel nach der Zivilisation aus. Mit ihm ist nicht zu spaßen..