Bei dem populären Entertainer-Paar Lanny Morris und Vince Collins wird in den 1950ern eine Frauenleiche in der Badewanne gefunden, was zum Karriereende wird. Zwanzig Jahre später macht sich eine ehrgeizige Journalistin daran, den Mord aufzuklären.

Nach Jahren der Jagd steht FBI-Agent Neville Flynn endlich kurz davor einen Gangsterboss zu Fall zu bringen, er muss nur noch den Kronzeugen Sean Jones von Hawaii nach Los Angeles bringen. Neville entscheidet sich für einen normalen Linienflug - jedoch befinden sich einige hundert an Bord geschmuggelte und äußerst tödliche Schlangen ebenfalls in der Maschine. Als wären die Schlangen nicht schon Problem genug, muß Neville sich auch noch mit panischen Passagieren und einer überforderten Crew herumschlagen.