Seiner Trinkgewohnheiten und der frechen Klappe wegen ist der heruntergekommene New Yorker Cop Jack Mosley den Vorgesetzten schon seit geraumer Zeit ein Dorn im Auge. Nun soll der müde Veteran den farbigen Junggauner Eddie Bunker nur mal schnell die 16 Blocks vom Untersuchungsknast zum Gericht bringen, wo dieser dann seine als brisant eingestufte Aussage in einem Fall von Polizeikorruption machen soll. Doch wie durch Zufall finden sich allerhand Hindernisse am Wegesrand ...

Die beiden Cops Martin Riggs und Roger Murtaugh bekommen nach einer missglückten Verfolgungsjagd auf eine Bande Drogengangster den scheinbar leichten Auftrag, einen kleinen Buchmacher namens Leo Getz bis zu dessen Gerichtsaussage zu schützen. Dieser arbeitet jedoch für die Organisation, hinter der Riggs und Murtaugh her sind. Die Spuren führen die beiden Cops direkt in die südafrikanische Botschaft.

Martin Riggs, der harte Mann, und Roger Murtaugh, der besonnene Polizist, arbeiten beide in L.A., kämpften für eine Spezialeinheit in Vietnam und hassen es mit einem Partner zusammen arbeiten zu müssen. Doch das Schicksal führt beide zusammen. Als Partner müssen sie einen gigantischen Heroinschmuggel, hinter welchem sich eine Gruppe ehemaliger CIA-Söldner verbirgt, aufdecken.

Sechs Jahre sind seit dem letzten großen Fall der Polizisten Murtaugh und Riggs vergangen. Nun, da Murtaugh Großvater und Riggs Vater werden, beschließen sie kürzer zu treten. Doch bei einem Angelausflug mit ihrem Freund, dem Privatdetektiv Leo Getz, geraten sie in eine Schießerei mit einem Schiff, das chinesische Einwanderer ins Land schmuggelt. Der Ärger mit den chinesischen Triaden und insbesondere deren jungen Prinz lässt nicht lange auf sich warten. Und zu allem Überfluss müssen sie sich auch noch mit dem Nachwuchs-Cop Lee Butters rumschlagen.

Robert Thorn und seine Frau Katherine erwarten ihr erstes Kind. Doch bei der Geburt stirbt das Baby, und die in einem römischen Krankenhaus tätigen Priester bieten Thorn an, stattdessen ein zur gleichen Zeit geborenes Kind, deren Mutter angeblich bei der Geburt gestorben ist und das keine Verwandten haben soll, zu adoptieren. Thorn stimmt nach anfänglichem Zögern zu, denn er weiß, wie problematisch für Katherine das Wissen um die Fehlgeburt wäre. Nichts ahnend ist Katherine überglücklich über den scheinbar gemeinsamen Sohn, den die beiden Damien nennen. Doch der Junge erweist sich schon bald als der personifizierte Antichrist. Schreckliche Dinge geschehen in seiner Gegenwart und viele der Dinge, sind nicht mit natürlichen Überlegungen zu erklären. Und schon bald müssen auch Robert und Katherine um ihr Wohl bangen, denn Damien scheint nichts und niemand stoppen zu können...