Nach ihrem Schulabschluss schworen sich die Freunde Jake , Cully, Reeves, AJ und Marty den Kontakt zu halten. Doch schon nach wenigen Jahren verloren sie sich aus den Augen und jeder ging seine eigenen Wege. Nun treffen sich sich nach 10 Jahren wieder, viel verändert hat sich jedoch nicht. Jake, ist endlich bereit seiner Freundin einen Heiratsantrag zu machen, bis er auf dem Event seiner High-School-Flamme begegnet. Cully hat seine Cheerleader-Freundin geheiratet und findet, es ist nun an der Zeit sich bei all seinen ehemaligen Mitschülern zu entschuldigen, die er damals gehänselt hat. Die ewigen Rivalen Marty und A.J machen genau da weiter, wo sie in der Schule aufgehört haben und versuchen It-Girl Anna zu beeindrucken. Reeves ist inzwischen ein Rockstar aber immernoch zu schüchtern um seine Jugendliebe anzusprechen.

Cindy und Jim können keine Kinder bekommen. An einem Abend, in einem Anfall von Frustration, erschaffen sie sich einfach in Gedanken ihr Wunschkind und schreiben ihre Wünsche bezüglich des Kindes, wie sie es haben wollen, auf einen Zettel. Diesen packt das Paar in seine eigene Wunschbox und vergräbt diese dann im Garten seines Hinterhofes. An diesem Abend wird es in Stanleyville eine ganz besondere Nacht. Es stürmt, gewittert und regnet, wie es seit Jahren nicht mehr passierte. Und dann auf einmal steht ein kleiner 10-jähriger Junge vor der Tür von Cindy und Jim. Timothy Green ist genau das Kind, das sie auf ihrem Zettel beschrieben hatten, mit all seinen Charakteristika und Eigenschaften. Jedoch bleibt Timothy nicht das einzige, was plötzlich erscheint...

Basierend auf dem gleichnamigen Buch von John Heilemann und Mark Halperin erzählt Game Change von der Präsidentschaftskampagne von John McCain (Ed Harris) im Jahr 2008. Ihm zur Seite standen Julianne Moore als die berüchtigte Ex-Gouverneurin von Alaska Sarah Palin und Woody Harrelson als McCains Kampagnenmanager Steve Schmidt. Vielleicht hätte diese Besetzung an Stelle der Originale den Republikanern den Wahlsieg bringen können. Aber das ist eine andere Geschichte.

Eigentlich sollte es nur ein harmloser Sommerflirt werden: Die beiden Singles Erin und Garrett genießen ihre begrenzte gemeinsame Zeit in vollen Zügen, schließlich müssen sie schon bald wieder ihren Jobs nachgehen. Erin in San Francisco und Garrett in New York. Doch aus den charmanten Rendevous, den vielen Gemeinsamkeiten und der bloßen Zuneigung zueinander wird schon bald mehr. Bis die beiden feststellen, dass ihre Liebe auch über die Ferne hinweg und trotz des gut gemeinten Abratens ihres Umfelds bestehen will.

Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.