Detroit in den 1980er Jahren: Auf dem Höhepunkt der Crack-Epidemie und des Kampfes gegen Drogen, wirbt die Polizei den Teenager Rick Wershe als Informant an. Im Laufe der Zeit gerät er immer tiefer in den Drogenhandel. Als der Polizei die Sache zu heiß wird und sie Wershe schließlich fallen lässt, wird dieser zu einer lebenslangen Freiheitsstrafe verurteilt.

Während der Depression sorgt der Bankräuber John Dillinger in den USA für großes Aufsehen. Sein Charisma und seine dreisten Gefängnisausbrüche machen ihn zu einem Volkshelden, zumal er die Banken beraubt, die das Land erst in die Krise gestürzt haben. Doch J. Edgar Hoover, der Direktor des Bureau of Investigation, nutzt die Gunst der Stunde, um das Prestige seiner Organisation zu steigern, die später das FBI werden sollte. Und so erklärt er Dillinger zum Staatsfeind Nummer 1 und setzt mit Melvin Purvis seinen besten Mann auf den Bankräuber und seine Crew an.

"Niemand kann meinen Sohn oder sonst jemanden zwingen, zu beten" - mit diesen Worten sprengt Madalyn Murray O"?Hair (Melissa Leo) erst eine Schulstunde und zieht dann, den ersten Zusatzartikel der Verfassung als Stütze, vor den Obersten Gerichtshof (Supreme Court) der Vereinigten Staaten. O'Hair, vom Life Magazine zur "meistgehassten Frau Amerikas" erklärt, setzt vor Gericht durch, dass an öffentlichen Schulen nicht mehr täglich gebetet wird. Später gründet sie die Organisation American Atheists, die für Interessen von Atheisten eintritt und dafür, Staat und Kirche zu trennen. Im teils strenggläubigen Amerika macht sich O'Hair damit viele Feinde. 1995 werden O'Hair, ihr Sohn Jon (Michael Chernus) und ihre Ekeltochter Robin (Juno Temple) von David Roland Waters (Josh Lucas) entführt. Der Kidnapper glaubt nicht, dass die Polizei großes Interesse daran hat, sie zu finden.

New Mexico, 1892: Der verdiente Offizier Joseph Blocker erhält den Auftrag, den kranken Cheyenne-Häuptling Yellow Hawk der die vergangenen sieben Jahre im Gefängnis verbrachte, in dessen Stammesland nach Montana zu begleiten. Der letzte Wunsch des als unerbittlich bekannten Indianers ist es, zu Hause zu sterben. Blocker und Yellow Hawk haben eine gemeinsame Vergangenheit, weswegen Blocker den Auftrag nur äußerst widerwillig annimmt. Gemeinsam mit einigen Soldaten und der Familie des Häuptlings bricht die Truppe auf. Unterwegs stoßen sie auf die junge Witwe Rosalie Quaid, deren gesamte Familie kaltblütig von Komantschen umgebracht wurde. Die traumatisierte Frau schließt sich ihnen an und die Gruppe setzt ihren gefährlichen Weg quer durch das unwegsame Land und eine extrem feindselige Umgebung fort. Schon bald wird klar, dass sie nur als Gemeinschaft im Kampf ums Überleben eine Chance haben...

Whitey, der für mehrere Morde und Drogenhandel verantwortlich ist, arbeitet für das FBI als Informant. Dort gibt er den ermittelnden Agenten Informationen zur Ergreifung seiner Konkurrenten im Geschäft. Als man sich jedoch gegen Whitey stellt, um ihn ebenfalls hinter Schloß und Riegel zu bringen, flüchtet dieser. 16 Jahre lang schafft er es sich vor dem FBI zu verstecken, wird in mehreren Ländern auf der ganzen Welt gesichtet und steht lange Zeit auf der Liste der zehn meistgesuchten Verbrecher des FBI. 2011 geht der mittlerweile 82 Jahre alte Mafioso den Ermittlern ins Netz...