Nach ihrem Schulabschluss schworen sich die Freunde Jake , Cully, Reeves, AJ und Marty den Kontakt zu halten. Doch schon nach wenigen Jahren verloren sie sich aus den Augen und jeder ging seine eigenen Wege. Nun treffen sich sich nach 10 Jahren wieder, viel verändert hat sich jedoch nicht. Jake, ist endlich bereit seiner Freundin einen Heiratsantrag zu machen, bis er auf dem Event seiner High-School-Flamme begegnet. Cully hat seine Cheerleader-Freundin geheiratet und findet, es ist nun an der Zeit sich bei all seinen ehemaligen Mitschülern zu entschuldigen, die er damals gehänselt hat. Die ewigen Rivalen Marty und A.J machen genau da weiter, wo sie in der Schule aufgehört haben und versuchen It-Girl Anna zu beeindrucken. Reeves ist inzwischen ein Rockstar aber immernoch zu schüchtern um seine Jugendliebe anzusprechen.

Frank Barnes, ein erfahrener und abgeklärter Lokführer, ist mit seinem neuen Kollegen, dem jungen Will Colson unterwegs, als ihn eine Nachricht ereilt, die ihn vor eine schwere Entscheidung stellt. Auf seiner Strecke befindet sich ein Zug, der unbemannt und beladen mit hochgiftigen Chemikalien durch ein dicht besiedeltes Gebiet rast. Der Zug ist aufgrund defekter Bremsen nicht nur ein unaufhaltsames Gefährt, sondern seine Ladung macht ihn zu einer Bombe von der Größe des Chrysler Buildings. Alle Versuche ihn zu stoppen schlugen bereits fehl, so dass Frank und der unerfahrene Neuling Will die Einzigen sind, die die drohende Katastrophe noch stoppen könnten. Ein atemberaubender Wettlauf mit der Zeit beginnt in Unstoppable - Ausser Kontrolle.

Der Feuerwehrmann Jeremy Coleman wird Zeuge, wie ein Gemischtwarenhändler und dessen Sohn einem brutalen Anschlag zum Opfer fallen. Er selbst kommt nur ganz knapp mit dem Leben davon. Doch damit ist die Gefahr noch längst nicht vorbei, im Gegenteil, der Albtraum hat gerade erst begonnen. Er wird dazu gezwungen, gegen den Verbrecherfürsten Neil Hagan auszusagen und dafür kommt er in ein Zeugenschutzprogramm, das unter der Aufsicht der U.S. Marshalls steht. Jeremy erhält eine neue Identität, die allerdings schnell auffliegt, wodurch er wieder ins Visier der Gangster gerät. Daraufhin beginnt er, die Dinge selbst in die Hand zu nehmen. Schließlich steht nicht nur sein Leben auf dem Spiel, sondern auch das seiner Freundin.

Der Zahnarzt Nick tut sich mit einer vermeintlichen Killerin namens Francine zusammen, um endlich seine Frau loszuwerden. Er will sie töten lassen. Was Nick nicht ahnt, Francine ist eigentlich eine Undercover-Polizistin. Die Beiden treffen sich in einer Bar in Los Angeles, jedoch hat Nick das vereinbarte Geld von 20.000 Dollar noch nicht, aber er verspricht es vor dem Ende des Abends zu besorgen. Als er die Bar verlässt, trifft Francine einen jungen Fotograf, der nach einem kurzen Flirt ihre Geldbörse stiehlt und mit der Beute verschwindet. Darin war ein kleines Aufnahmegerät, mit dem sie Nick nach der Geldübergabe überführen wollte. Jetzt beginnt ihre verzweifelte Suche durch das Nachtleben von Los Angeles, dabei begegnet sie einer ganzen Reihe von zwielichtigen Personen...

Weil sie ihrem über alles geliebten Zoowärter Griffin dabei helfen wollen, seine Traumfrau zurückzugewinnen, tun die Tiere des Franklin Park Zoos das Undenkbare - sie enthüllen ein Geheimnis, das sie vor den Menschen bislang immer verborgen gehalten haben: Sie können sprechen! Gemeinsam wollen sie Griffin nun die Grundregeln des Paarungsverhaltens und die Kunst der Verführung beibringen. Auf ihre ganz eigene Art ...