Gunther ist der beste Hitman der Welt, aber auch arrogant, ein Angeber und jemand, der keine Probleme damit hat, seinen Auftragsmörder-Kollegen die Jobs zu stehlen. Genervt von diesem Verhalten beschließt die internationale Gesellschaft der Profikiller, dass etwas geschehen muss. Eine Gruppe exzentrischer Assassinen aus allen Ecken der Welt ersinnt einen ausgefeilten Plan, der Gunther in eine Falle locken und ihn als Konkurrenz ein für alle Mal eliminieren soll. Doch Gunther scheint ihnen immer einen Schritt voraus zu sein.

Galifianakis hat immer davon geträumt ein Star zu werden. Als Will Ferrell jedoch über die Zach's TV Show 'Zwischen zwei Farnen' stolperte, lud er diese kurzerhand auf 'Funny or Die' hoch, was Zach zum Ziel des öffentlichen Gespötts machte. Um sein Ansehen wiederherzustellen, plant Zach von Ort zu Ort zu fahren und Interviews mit hoch angesehenen Prominenten durchzuführen.

In einer Welt in der Puppen als 'Menschen' zweiter Klasse mit eben diesen koexistieren, ist der Privatdetektiv und Ex-Cop Phil Phillips auf der Jagd nach einem Mörder, der bereits seinen Bruder auf dem Gewissen hat. Aktuell hat der Verbrecher es auf die Darsteller der berühmten 80'er Jahre Fernsehshow "The Happytime Gang" abgesehen und killt ein Ensemblemitglied nach dem anderen. Phil sorgte zwar mit einem Fehler einst dafür, dass sämtliche Puppen vom Polizeidienst ausgeschlossen wurden, doch nun sind die Cops auf sein Insiderwissen angewiesen. Bei den Ermittlungen im düster-versauten Milieu der Puppen stellen Connie und Phil bald fest, dass es der Killer auch auf Phils Ex-Freundin Jenny (Elizabeth Banks) abgesehen hat...

Das eher ungleiche Zwillingsbruder-Paar Kyle und Peter muss mit großem Schrecken feststellen, dass ihre Mutter sie jahrelang belogen hat, was ihren leiblichen Vater angeht: Eigentlich dachten die beiden, dass dieser schon lange tot sei, doch nun erfahren sie auf einmal, dass ihr Vater noch immer am Leben ist. Es gibt jedoch ein Problem bei der Sache: Weder ihre Mutter noch die Brüder wissen, welcher der zahlreichen verflossenen Liebhaber ihrer Mutter denn nun ihr Vater ist, denn theoretisch kämen dafür eine ganze Menge Männer in Frage. Deshalb begeben sich Kyle und Peter kurzentschlossen auf einen Road-Trip quer durch die Vereinigten Staaten, um die potentiellen Väter abzuklappern und herauszufinden, bei welchem von ihnen es sich um ihren wahren Erzeuger handelt.

Der sexuell frustrierte Captain Glenn ist gegenüber seinen Mitmenschen unglaublich mürrisch und feindlich eingestellt, auch wenn er sich eigentlich nur nach einer Gefährtin zu sehnen scheint. Misty schluckt gerne Valium, steht auf New Age und vermeidet sexuellen Kontakt zu ihrem unglaublich angepissten, in einer Welt der Technik lebenden Ehemann Ted. Dagegen scheint die Ehe der aufgedrehten Donna mit Steve gut zu funktionieren, so gut, dass sie die schmutzigen Dinge, die Steve mit Misty anstellt, gar nicht erst mitbekommt. Als die neue, zielstrebige Co-Chefin Jessica Marlowe auftaucht, was dem verklemmten und chauvinistischen Captain gar nicht gefällt, beginnt ein emotionales und soziales Chaos.