New York, Metropolitan Museum: Während der Eröffnungsfeier einer Ausstellung kostbarer Vatikan-Schätze dringen vier als Tempelritter maskierte Reiter in das Gebäude ein und entwenden ein historisches Holzkästchen. Die zufällig anwesende Archäologin Tess Chaykin (Mira Sorvino) erkennt sofort die Tragweite des Diebstahls und alarmiert den FBI-Agenten Sean Daly (Scott Foley). Gemeinsam versuchen sie, das Artefakt wiederzufinden und den Hintermännern auf die Spur zu kommen. Sie geraten mitten hinein in eine weit verzweigte Verschwörung um das verschollene Geheimnis der Tempelritter, in die nicht nur Monsignore De Angelis (Victor Garber), ein Gesandter des Vatikans, verwickelt ist. Eine weltweite Jagd beginnt, und schon bald bemerken Tess und Sean, dass auch sie zu den Verfolgten gehören...

Nach ihren diversen Abenteuern mit maskierten Serienkillern hat sich Sidney Prescott in die Abgeschiedenheit der Provinz zurückgezogen, wo sie als Telefon-Sorgentante mehr schlecht als recht ihr immer noch von Angst beherrschtes Dasein fristet. Ein mysteriöser Anruf mit dem Hinweis auf eine Mordserie in der kommenden Produktion des Horrorthrillers "Stab 3" bringt sie auf alte Gedanken, und sie fährt nach Hollywood, wo es zum Wiedersehen mit diversen Schulfreunden kommt. Und auch das Phantom in der Maske lässt sich nicht lange bitten.