Wren (Charlize Theron), deren Vater sich bereits mit vollem Einsatz in der humanitären Hilfe engagierte, ist Ärztin und Chefin einer Hilfsorganisation. Sie versorgt Menschen, die in armen, oft kriegsgebeutelten Ländern leben, Sierra Leone und Liberia sind darunter. Wren blickt auf die 13 Jahre zurück, die gerade hinter ihr liegen und denkt dabei an Wegbegleiter wie ihre alte Freundin Ellen (Adèle Exarchopoulos), an Dr. Farber (Jared Harris) und Dr. Love (Jean Reno), der sich der Gruppe freiwilliger Helfer anschließt, nachdem seine Frau gestorben ist. Vor allem aber denkt Wren an den Kollegen Miguel (Bardem). Sie traf ihn in Monrovia, der Hauptstadt Liberias, wo Miguel der Held des Hospitals im Flüchtlingscamp war und sich unermüdlich um die Verwundeten kümmerte. Bald arbeiteten beide zusammen, kümmerten sich um die Hungernden und Kriegsversehrten Afrikas und versuchten, eine Beziehung zu führen...

Das weltumspannende, das die Welt zusammenhaltende Wesen vom Lebensbaum ist die Ausgangsidee von The Tree of Life, die hier auf eine scheinbar ganz normale Familie im mittleren Westen der USA in den 1960ern übertragen wird. Wir sehen die Welt durch die Augen des jungen Jack: neugierige, weltoffene, staunende Augen. Wie auch seine Mutter vermag er mit seiner Seele die Welt zu schauen. Sein Vater jedoch, ein Pragmatiker, trichtert dem Kind "die Realitäten" der Welt ein, einer Welt, in der jeder sich selbst der Nächste ist. Hin- und hergerissen zwischen diesen verschiedenen Ansichten muss Jack im Zuge seiner Kindheit erfahren, dass das Leben auch düstere Seiten und viel Leid bereithält. Als Erwachsener ist ihm die Welt nur noch Rätsel und er eine darin verlorene Seele. Was ist der große Plan, was bedeutet The Tree of Life, und was ist Jacks Stellung im Universum? Das "Schicksal" hält eine wundersame Antwort für ihn parat...