Thanos hat also tatsächlich Wort gehalten, seinen Plan in die Tat umgesetzt und die Hälfte allen Lebens im Universum ausgelöscht. Die Avengers? Machtlos. Iron Man und Nebula sitzen auf dem Planeten Titan fest, während auf der Erde absolutes Chaos herrscht. Doch dann finden Captain America und die anderen überlebenden Helden auf der Erde heraus, dass Nick Fury vor den verheerenden Ereignissen gerade noch ein Notsignal absetzen konnte, um Verstärkung auf den Plan zu rufen. Die Superhelden-Gemeinschaft bekommt mit Captain Marvel kurzerhand tatkräftige Unterstützung im Kampf gegen ihren vermeintlich übermächtigen Widersacher. Und dann ist da auch noch Ant-Man, der wie aus dem Nichts auftaucht und sich der Truppe erneut anschließt, um die ganze Sache womöglich doch noch zu einem guten Ende zu bringen...

Bei einem Einsatz wird die Kree-Soldatin Vers (Brie Larson) von den Skrull gefangengenommen. Als die Gestaltenwandler auf Anweisung ihres Kapitäns Talos (Ben Mendelsohn) versuchen, mit einer Maschine Informationen aus dem Gehirn ihrer Geisel herauszuziehen, kann Vers mit einer Fluchtkapsel entkommen, woraufhin sie anschließend in den USA der 1990er Jahre durch das Dach einer Videothek kracht. Während die S.H.I.E.L.D.-Agenten Nick Fury (Samuel L. Jackson) und Phil Coulson (Clark Gregg) erst einmal alles daransetzen, die vermeintliche Außerirdische zu fangen, findet Vers schon bald heraus, dass sie offenbar schon einmal auf diesem Planeten war und unter dem Namen Carol Danvers als Kampfpilotin für das US-Militär gearbeitet hat...

Donnergott Thor wird auf der anderen Seite des Universums gefangengenommen. Ohne seinen nützlichen Hammer Mjölnir scheint eine Flucht nahezu ausgeschlossen. Dabei läuft ihm allmählich die Zeit davon. Denn die ebenso mächtige wie erbarmungslose Hela, die nach jahrtausendlanger Gefangenschaft aus ihrem Gefängnis freigekommen ist, macht sich daran, die Macht auf Thors Heimatwelt Asgard zu übernehmen. Um das zu verhindern, setzt Thor alles daran, nach Hause zurückzukehren. Zwischen ihm und seiner Freiheit stehen jedoch tödliche Gladiatorenkämpfe auf dem Planeten Sakaar, die Mülldeponie des Universums. Bei einem dieser Duelle trifft Thor auf den Ex-Avenger und seinen früheren Mitstreiter Hulk den beliebtesten und erfolgreichsten Kämpfer auf Sakaar...

Als Dr. Carlton, Chef der mysteriösen Life Foundation, in den Besitz eines Organismus außerirdischen Ursprungs kommt, benutzt er diese sogenannten Symbionten, um mit ihnen Experimente an Menschen durchzuführen. Dank des Tipps einer Konzern-Insiderin bekommt der Reporter Eddie Brock Wind von Drakes fragwürdigen Machenschaften und beschließt - entgegen der Warnung seiner Freundin Anne- der Sache auf den Grund zu gehen. Bei seinen Nachforschungen in den Labors der Life Foundation kommt Eddie jedoch selbst mit einem Symbionten in Kontakt, der mit ihm zu einem neuen Wesen verschmilzt: dem mit übermenschlichen Kräften ausgestatteten Venom.

Nach seinem Aufeinandertreffen mit den Avengers ist Peter Parker alias Spider-Man wieder zurück in New York, wo er bei seiner Tante May wohnt. Seitdem er mit bzw. gegen die anderen Helden kämpfte, fragt er sich, ob er mit seinen herausragenden Fähigkeiten nicht mehr machen sollte, als nur die freundliche Spinne aus der Nachbarschaft zu sein, die den einen oder anderen Einbruch verhindert und Taschendiebe stoppt. Doch daneben muss der von seinem neuen Mentor Tony Stark geförderte Jugendliche auch noch den Alltag auf die Reihe bekommen, den Alltag als Teenager an einer Highschool, wo er sich in Liz verguckt hat. Blöd, dass ausgerechnet in dieser Situation ein Bösewicht für Unruhe sorgt, der technisch bestens ausgestattet ist und von Rachedurst getrieben: der Vogelmann Vulture ...