Ex-CIA-Agent und Familienvater Bryan Mills rettete seine Tochter Kim und deren Mutter Lenore bereits zwei Mal aus den bedrohlichsten Situationen. Diesmal muss er sich primär um die eigene Haut kümmern - Mills wird zum Hauptverdächtigen in einem Mordfall, dessen Opfer ihm sehr nahe stand. Der Einzelkämpfer sieht nur eine Möglichkeit, seine Unschuld zu beweisen: Er muss den Killer selbst ausfindig machen und zur Rechenschaft ziehen. Seine in vielen gefährlichen Missionen geschulten, ebenso besonderen wie tödlichen Fähigkeit setzt Mills aber nicht nur für die Jagt ein, sondern auch, um sich die Polizei vom Hals zu halten. Diese fahndet mit allen Mitteln nach dem früheren Spion, angeführt von dem hartnäckigen Polizeiinspektor Franck Dotzler ...

Jay, ein Schwerenöter und das schwarze Schaf einer reichen Familie, bringt die junge Psychiatriepatientin Daisy als Date mit zur Hochzeit seines Bruders, um zu beweisen, dass er mittlerweile ein geordnetes Leben führt. Daisy hat fast ihr gesamtes Leben unter der Obhut von Dr. Bertleman in der relativen Isolation der Psychiatrie verbracht und besitzt eine naive, unbekümmerte Art mit der sie Jays Vater und Mutter zwar schnell verzaubert, jedoch auch in das eine oder andere Fettnäpfchen tritt. Durch Daisys unbedarfte, begeisterungsfähige Art lernt Jay eine völlig neue Perspektive auf die Welt um sich herum zu werfen, deren Vorzüge und Belanglosigkeiten er bislang für selbstverständlich gehalten hat. Zwischen den beiden ungleichen, jungen Menschen entwickelt sich schon bald eine unerwartete und ungewöhnliche Liebe.

Rayford Steele ist ein erfahrener Pilot, doch auch er kann die Maschine nicht mehr steuern, als es bei einem scheinbaren Routineflug zu ausgeprägten Turbulenzen kommt. Mit großer Not bekommt er das Flugzeug in den Griff, doch auf dem Boden ist derweil die Hölle losgebrochen: Ein infernalisches Erdbeben stürzt die Erde in Dunkelheit und die Menschen verfallen in grenzenlose Panik. Als sich die Lage beruhigt, realisieren sie, dass alle Gläubigen und Kinder verschwunden sind - auch Rayfords Ehefrau ist plötzlich weg, wie er von seiner Tochter mitgeteilt bekommt. Die Übriggebliebenen, die "Ungläubigen", verursachen derweil massives Chaos. Nun ist es an Rayford, den Kampf über den Wolken aufzunehmen und die Verantwortung für die Leben seiner vielen Passagiere zu übernehmen - und nicht nur für diese, denn bei den Vorgängen scheint eine höhere Macht im Spiel zu sein und der Pilot fürchtet um die Seelen aller übrigen Erdenbewohner.