In naher Zukunft wird die Erde in Trümmern liegen, zerstört durch eine weltweite Feuersbrunst. Die einzigen fünf Überlebenden befinden sich an Bord des NASA Space Shuttles "Odyssey". Nach einem Zeitsprung in die Vergangenheit hat die Crew Gelegenheit, die Geschichte zu verändern und die Zerstörung des Erdballs zu verhindern - jedoch bleibt ihnen dafür nicht viel Zeit.

Der Jigsaw-Killer hat seine Mission noch nicht beendet. Für die nächste Lektion in Sachen "Wert des Lebens" hat er bereits neue "Schüler" gefunden. Nachdem ein Mordopfer entdeckt wird, an dem Jigsaw deutlich seine Handschrift hinterlassen hat, nimmt Detective Eric Matthews seine Spur auf. Erstaunlich schnell schafft er es, ihn zu finden nur um festzustellen, dass der Fahndungserfolg Teil eines mörderischen Spiels ist. Denn das Mastermind hält acht Menschen an einem unbekannten Ort gefangen, die genau zwei Stunden Zeit haben, der Todesfalle zu entkommen, bevor das tödliche Nervengas in ihren Adern zu wirken beginnt. Hilflos muss Matthews das mörderische Spiel auf dem Monitor verfolgen. Doch damit nicht genug, unter den verängstigten Opfern entdeckt er seinen eigenen Sohn...

Als Alice in einem Labor der Umbrella Corp. aufwacht ist sie mit dem T-Virus infiziert. Doch statt zu einem Zombie zu mutieren ist sie stärker, schneller und ihre Sinne sind außergewöhnlich scharf.Ausgerüstet mit diesen biogenetischen "Optimierungen" versucht Alice, zusammen mit der abtrünnigen Umbrella Agentin Jill, im verwüsteten Raccoon City zu überleben und der Stadt, den hungrigen Untoten, sowie Umbrella Soldaten zu entkommen. Wäre da nicht der Super-Mutant Nemesis...