In Dallas wird ein Bürogebäude in die Luft gesprengt. Die FBI-Agenten Fox Mulder und Dana Scully - nach Schließung der X-Akten zur Anti-Terror-Einheit versetzt - versuchen, den Fall aufzuklären. Im Zuge der Ermittlungen lernen sie den Schriftsteller Dr. Kurtzweil kennen, der ihnen von einer großangelegten Verschwörung erzählt: Außerirdische planen gemeinsam mit der einflußreichen Organisation "Das Syndikat" die Übernahme der Erde. Und die Kolonisation, die sich mittels eines mutierten Virus ausbreitet, schreitet rapide voran...

In dieser Fortsetzung von "Alien Vs. Predator"? wird der Kampf der Ausserirdischen mitten in einer amerikanischen Kleinstadt ausgetragen. In den Hügeln von Colorado stürzt das Erkundungsschiff eines Predators ab, wobei Alien-Facehugger freigesetzt werden. Doch auch eine noch gefährlichere Kreatur tritt in Erscheinung: Ein Hybrid aus einem Alien und einem Predator. Selbst die herbeigerufene Nationalgarde sieht nur noch einen Ausweg: Die Auslöschung der Stadt mit einer nuklearen Bombe! Die unbedarften Bürger müssen sich gegen die übermächtigen Gegner verbünden, um wenigstens eine kleine Überlebenschance zu haben.

Nachdem Ellen Ripley, die kleine Newt, Soldat Hicks und der Android Bishop von LV 426 entkommen sind und sich mit dem Raumschiff USS Sulaco auf dem Rückweg zur Erde befinden, bricht wegen des säurehaltigen Blutes eines Facehuggers ("Gesichtsumklammerer") auf einem Zwischendeck ein Feuer aus. Eine Rettungskapsel wird abgesprengt und macht auf dem Planeten Fiorina "Fury" 161, auf dem sich nur eine Strafkolonie befindet, eine Bruchlandung. Corporal Hicks und Newt sterben bei dem Aufprall bzw. durch Ertrinken, der Android Bishop ist nicht mehr funktionsfähig. Neben Ripley überlebt die Landung nur ein Facehugger, der sich in einem Rottweiler schnell einen neuen Wirt sucht. Das kurz darauf neugeborene Alien beginnt bald die Strafgefangenen zu dezimieren.

Eine Gruppe von Archäologen und Wissenschaftlern angeführt vom Millionär Charles Weyland begibt sich in die Antarktis. Sie vermuten im Eis ein antike Tempelanlage, die noch älter ist als die Pyramiden von Ägypten. In den Ruinen vorgedrungen, entdeckt das Team menschliche Skelette und versteinerte Überreste von Aliens. Es stellt sich schnell heraus, dass der Ort nicht nur als Brutstätte für Alien-Eier dient, sondern auch als Arena für junge Predators...