1990 tauchte ein Raumschiff über Johannesburg auf, an Bord außerirdische Flüchtlinge. Zwanzig Jahre später ist die ursprüngliche Gastfreundschaft der Menschen geschwunden. Aus dem Flüchtlingslager ist ein elendes Ghetto geworden, in dem die ungeliebten Besucher interniert sind: District 9. Das Privatunternehmen Multi-National-United (MNU) erhält den Auftrag, sich um "die Angelegenheit" zu kümmern, verfolgt dabei aber ganz eigene Interessen. Als MNU-Agent Wikus van der Merwe sich mit einem seltsamen Virus infiziert, wird er zur Zielscheibe und findet ausgerechnet in District 9 neue Freunde, die ihn unterstützen.

Der Farmer und Bürgerkriegsinvalide Dan Evans steht kurz vor dem endgültigen Scheitern: Sein Land leidet unter der Dürre, er ist hoch verschuldet und er sinkt beständig in der Achtung seiner Familie. Während er verzweifelt einen letzten Versuch unternimmt, die Tilgung seiner Schulden aufzuschieben, wird er Zeuge der Verhaftung des berüchtigten Banditen Ben Wade, der kurz zuvor mit seiner Bande einen Geldtransport der Eisenbahngesellschaft überfallen hat. Dieser soll nun zur Eisenbahnstation in das einige Tage entfernte Contention gebracht werden, von wo aus der Zug zum Gefängnis in Yuma fährt. Kurzentschlossen meldet sich Evans freiwillig als Begleiter, um mit dem Lohn seine Farm retten zu können. Gefahr droht dabei nicht nur von Wades Bande, die unter der Führung des unbarmherzigen Charlie Prince die Verfolgung der Gruppe aufnimmt. Auch Wade selbst, obgleich äußerlich harmlos und freundlich, bleibt eine tödliche Gefahr ...