Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens "Ananas Express". Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben...

Kaum sind die drei Freunde Ryan, Wade und Emmit an ihrer neuen Highschool angekommen, schon werden sie mit der gnadenlosen Hackordnung auf dem Campus vertraut gemacht. Entweder fügen sie sich in das Terrorregime der Schulrowdys, oder sie organisieren sich einen Leibwächter. Per Annonce entscheiden sie sich für den obdachlosen Glücksritter Drillbit Taylor, dessen Methoden gebührlich seltsam ausfallen.

Der Film erzählt die Geschichte von den beiden angehenden Rock-Stars Jack Black, genannt JB, und Kyle Gass alias KG und wie aus den beiden Jungs die größten Stars der Welt wurden.Gerade erst haben sie die Gründung ihrer Rock-Band TENACIOUS D gefeiert, als KGs Eltern ihrem nicht mehr ganz so jungen Sprössling mitteilen, ihm künftig keine Unterstützung mehr zu zahlen. Doch was tun, wenn die Miete bereits überfällig, aber weder Kohle noch ein Band-Erfolg in Sicht sind?Den beiden leidenschaftlichen Rock-Fans bleibt nur eine letzte Chance: der Sieg im Wettbewerb "Offenes Mikro" in ihrer Stammkneipe Al's Bar. Um den Wettbewerb zu gewinnen, müssten sie aber erst mal ein Meisterwerk schreiben. Das gestaltet sich schwieriger als erwartet ... Doch da kommt ihnen das Schicksal zu Hilfe: Sie entdecken, dass alle berühmten Rocker auf den Titelfotos ihrer gesammelten Rolling-Stone-Magazine eines gemeinsam haben: Sie scheinen alle das gleiche, mysteriöse Gitarren-Plektron zu benutzen ...