Am 21. Oktober 1994 brechen die drei Filmstudenten Heather Donahue, Michael Williams und Joshua Leonard in den Blackhill Forest in Maryland auf. Dort wollen sie einen Dokumentarfilm über eine legendäre Spukgestalt drehen, die sogenannte Hexe von Blair. Ein Jahr später wird ihr Filmmaterial gefunden. Die erhaltenen Filmaufnahmen sind ihr Vermächtnis. Sie zeigen die letzten Tage der Filmemacher, ihre quälende fünftägige Wanderung durch den undurchdringlichen Wald und die grauenerregenden Vorgänge, die zu ihrem Verschwinden geführt haben.

Die Jurastudentin Darby Shaw mutmaßt in einer Abhandlung über die Ermordung zweier Richter des Obersten Gerichtshofs und die potentiellen Nutznießer dieser Tat. Ihr Freund und Rechtsprofessor Thomas Callahan übergibt das Dokument einem Bekannten, der für das FBI und die Regierung arbeitet. Darby scheint mit ihren Vermutungen genau ins Schwarze getroffen zu haben - nur knapp entkommt sie einem Mordanschlag, bei dem Thomas ums Leben kommt. Auf der Flucht vor ihren Verfolgern erhält Darby Unterstützung von dem Reporter Gray Grantham, mit dem sie der Verschwörung auf den Grund geht.

Nach Jahren der Forschung gelingt dem Wissenschaftler Sebastian Cain endlich der große Durchbruch! Sein Auftrag vom Pentagon lautete: Eine Substanz ausfindig zu machen, die einen Menschen unsichtbar machen kann. Vor den Augen seiner Kollegen startet Cain ohne Bedenken über Nebenwirkungen einen Selbstversuch, der erfolgreich verläuft. Allerdings bringt die Fähigkeit, unsichtbar zu sein, einige Nebenwirkungen mit sich. Während er sein neues Erscheinungsbild zunächst nur für belanglose Streiche und Scherze an seinen Kollegen nutzt, entwickelt Cain schon bald wesentlich dunklere Züge. Er beginnt, seiner attraktiven Nachbarin nachzustellen und schreckt auch vor schlimmeren Dingen nicht zurück. Als seine Kollegen Linda McKay und Matthew Kensington das Experiment rückgänig machen wollen, eskaliert die Situation. Denn Cain gefällt die Unsichtbarkeit und alle grausamen Freiheiten, die sie mit sich bringt.

Meg Altman ist geschieden und hat die Tochter mitgenommen und sucht nun eine Wohnung. Der Ex ist ein reicher, industrieller Pharmazeutiker, deshalb soll etwas Teures her. Ihnen wird das Gebäude eines verstorbenen Millionärs angeboten. Das Besondere ist der Panikraum - wenn er verschlossen ist, ist er nur von den Personen im Inneren zu öffnen, nicht von außen. Kurzfristig nimmt Meg an und zieht noch am gleichen Tag ein. Nachts brechen drei Diebe ein und Meg flieht mit ihrer Tochter in den "Panic Room" des Hauses. Doch das, was die Diebe wollen, befindet sich IN diesem Raum ...

In Chicagos Museum für Naturwissenschaften wird eine große Ausstellung über Aberglauben vorbereitet, die die finanzielle Zukunft des Hauses sichern soll. Da fällt kurz vor der Eröffnung ein Wärter einem grausamen Mord zum Opfer. Schnell erkennt der leitende Kriminalbeamte, Lt. D'Agosta, daß er es hier nicht mit einem "normalen" Killer, sondern mit der zum Leben erweckten Todesgottheit Kothoga zu tun hat. Mit Hilfe der Evolutionsbiologin Dr. Green macht sich der Cop in den Museumskatakomben auf die Jagd nach dem Ungeheuer.