Eine Spezialeinheit macht Jagd auf Verbrecher im gefährlichsten Viertel von Manila und steht kurz davor einen besonderen Coup zu landen. Man hat Biggie Chen, einen der größten Drogenbosse, im Visier. Doch um ihn zu schnappen, braucht es die Besten der Besten, die die kommandierenden Offiziere Dela Cruz und Alvarez bei diesem Einsatz haben wollen. Gemeinsam müssen sie alle tief in die Slums von Manila vordringen. Doch die taffe, rebellische Nina Manigan, die gerade als Einzige eine von korrupten Polizisten verratene Razzia überlebt hat, ahnt schnell, dass sie erneut in einen Hinterhalt laufen. Und so sitzen die Polizisten bald mitten im Slum fest - umzingelt von Chens Schergen und den ihnen nur in seltenen Fällen freundlich gesinnten Anwohnern.

Draufgänger Mike Lowrey (Will Smith) und sein Partner Marcus Burnett (Martin Lawrence) stehen immer noch im Dienst der Polizei und treiben Captain Howard (Joe Pantoliano) nach wie vor mit Missionen zur Weißglut, die in Destruktionsorgien enden. Während Einzelgänger Mike immer noch mit seinem Job (und seinem flotten Schlitten) verheiratet ist, wird Familienmensch Marcus zunehmend klar, dass er seine zweite Lebenshälfte lieber im Kreis seiner Liebsten verbringen will - anstatt sich Hals über Kopf von einer waghalsigen Mission in die nächste zu stürzen. Nachdem Mike eines Tages allerdings Ziel eines Attentats wird, überschlagen sich die Ereignisse, sodass den beiden nichts anderes übrig bleibt, als Jagd auf dessen Angreifer (Jacob Scipio) zu machen, der ein dunkles Geheimnis birgt und alles in seiner Macht stehende tut, um die Befehle seiner Mutter (Kate del Castillo) erfolgreich auszuführen. Und die will vor allem eines: den Tod von Mike Lowrey.

Die scheue Einserschülerin Ellie wird von dem netten, aber ungeschickten Sportler Paul gebeten, ihm dabei zu helfen, eine Mitschülerin für ihn zu gewinnen. Die ungewöhnliche Freundschaft der beiden wird kompliziert als Ellie klar wird, dass sie in dasselbe Mädchen verliebt ist.

Nach einem verlorenen Kampf und einer unheilvollen Diagnose stolpert Boxer Leo (Masataka Kubota) wie betäubt durch das nächtliche Tokio. Dort trifft er zufällig auf das drogensüchtige Callgirl Monica (Sakurako Konishi). Leo ahnt zu diesem Zeitpunkt noch nicht, dass ein korrupter Polizist, die Yakuza und eine Auftragskillerin der chinesischen Triade eine blutige und bleihaltige Nacht einläuten werden ...

Der Film erzählt die bewegende Geschichte einer Familie, die über Jahre hinweg gegen die Drogenabhängigkeit des ältesten Sohns Nic ankämpft. Als Nic drogenabhängig wird, kann David es nicht glauben, er kann es nicht aufhalten, und er tut alles dafür, seinen Sohn zurück zu bekommen. Während er mit Nics Lügen und Vertrauensbrüchen ringt, blickt der Film immer wieder zurück auf den Nic, wie er früher einmal war - ein rücksichtsvoller, wunderbarer Junge.