Bernadette Fox ist anders als die perfekt organisierten Mütter aus der Nachbarschaft. Sie ist chaotisch, exzentrisch, sensibel - und schläft schlecht. Bernadette braucht nach Jahren der Fürsorge für ihre Familie dringend mal wieder etwas Zeit für sich. Die einstige Stararchitektin hat Los Angeles den Rücken gekehrt und ist ihrem Mann Elgie, einem erfolgreichen IT-Manager, nach Seattle gefolgt. Dort leben die beiden mitsamt der 15-jährigen Tochter Bee in einer von Brombeerhecken umrankten alten Villa, die viel zu groß und obendrein sanierungsbedürftig ist. Als Bernadettes penible Nachbarin Audrey darum bittet, die wuchernden Brombeerbüsche an der Grundstücksgrenze zu entfernen, setzt das eine Kette von Missgeschicken in Gang, die Bernadettes Leben endgültig auf den Kopf stellen. Und plötzlich ist sie verschwunden. Elgie und Bee nehmen die Suche auf - und ihre Reise endet schließlich mitten in der Antarktis mit einer überraschenden Entdeckung ...

Die zwei besten Freundinnen Mia (Tiffany Haddish) und Mel (Rose Byrne) haben ein Kosmetikunternehmen von Grund auf aufgebaut und sind seitdem finanziell total überfordert. Schon bald macht sich das auch auf ihrem Konto bemerkbar: Sie sind überschuldet und führen ein Leben im Dispo. Da erhalten sie von der Ikone der Kosmetikbranche Claire Luna (Salma Hayek) ein Übernahmeangebot, das verlockend ist, aber die Freundschaft von Mel und Mia auf eine harte Probe stellt. Das Geschäft mit der Schönheit wird sehr hässlich...

Melanie ist gerade mit ihren beiden quasi-erwachsenen Kids Maddy und Timothy in eine neue, ziemlich beschaulich-ruhige Gegend gezogen. Während Maddy schnell Anschluss (und einen älteren Freund) findet, tindert Melanie ein bisschen in irgendwelchen Apps rum. Dann liegen plötzlich drei rote Briefumschläge auf dem Küchentisch. Die Umschläge enthalten Postkarten, in denen die drei mit einer Aufforderung konfrontiert werden. Sie sollen eine bestimmte, ihnen zugeteilte Person aus der Nachbarschaft töten. Tun sie es nicht, tut es die ausgewählte Person in umgekehrter Richtung vielleicht zuerst. Während Timothy das Ganze als Scherz abtut, will Maddy nichts damit zu tun haben. Melanie indes ruft die Polizei - und die wiegelt ab, hält es für einen Streich.

1978: Zwischen der 8th Avenue und dem Hudson-River erstreckt sich das New Yorker Viertel Hell's Kitchen, dessen 20 Häuserblocks von der irischen Mafia kontrolliert werden. Inmitten der Pfandleihhäuser, Pornoläden und anderen zwielichtigen Pubs war das Leben noch nie einfach - geschweige denn sicher. Eines Tages werden die drei Gangster Gabriel (Domhnall Gleeson), Kevin (James Badge Dale) und Jimmy (Brian d'Arcy James) von der FBI ins Gefängnis gebracht. Im Viertel bleiben ihre drei Ehefrauen Kathy (Melissa McCarthy), Ruby (Tiffany Haddish) und Claire (Elisabeth Moss) zurück, die nun allein auf sich gestellt ein paar offene Rechnungen haben und ihre bedrohten Kinder schützen müssen. Das Trio nimmt fortan die Angelegenheiten der irischen Mafia trotz Unerfahrenheit in die eigenen Hände, was sie von Schlägereien, Mord bis zur skrupellosen Verdrängung der Konkurrenz auch gekonnt umsetzen. Sie tun alles dafür, dass das Viertel bald nur noch ihnen gehört.

Kim Sweet will mit ihrem elfjährigen Sohn Brody zu ihrem an Krebs erkrankten Vater in Duluth ziehen. Die Hütte, in die sie ziehen, ist wie die ganze Stadt von Sümpfen umgeben. Doch als überall missgebildete Frösche und Tiere in der Wildnis auftauchen und Menschen spurlos verschwinden, steigt die Sorge in der Bevölkerung. Aber trotz zahlreicher Beweise, die Kim zusammengetragen hat, scheint die Stadtspitze keine Maßnahmen treffen zu wollen. Erst als das erste menschliche Todesopfer zu beklagen ist, wird der Sheriff aufmerksam und stellt einen Suchtrupp für die Sümpfe zusammen. Dort vermutet man ein großes Raubtier, dass aufgescheucht nun Jagd auf die Menschen macht. Es stellt sich jedoch heraus, dass jahrzehntelanger zu starker Pestizid-Einsatz in der Landwirtschaft Mensch und Tier langsam vergiftet hat und das die daraus entstandenen Mutationen nun zum Gegenschlag gegen die Menschen ausholen...