Indiana Jones kehrt zurück! Nachdem er bei der Erringung eines Diamanten in einem Nachtclub in Shanghai beinahe vergiftet, erdolcht und erschossen wurde, flieht er mit einer halbhysterischen Clubsängerin und seinem jungen asiatischen Freund Short Round mit einem Flugzeug. Doch über Indien wird auch hier ein Mordversuch gegen sie ausgeführt und alle drei müssen abspringen. Sie gelangen in ein Dorf, aus dem heilige Steine und sämtliche Kinder entführt wurden. Die Spur führt zu einem Fürstenpalast im Dschungel, wo sie einem machtgierigen Jungfürsten auf die Spur kommen, der die Kinder in den Minen arbeiten läßt. Doch hinter ihm steht ein noch machtvollerer Sektenführer...

Der Archäologe Dr.Henry Jones wird, nachdem er von seinem französischen Kollegen Belloq nach einer Bergung aus einem Aztekengrab hereingelegt wurde, von Regierungsagenten auf die Bundeslade angesetzt, das Behältnis in dem Moses' Gesetzestafeln aufbewahrt wurden.Laut Geheiminformationen suchen die Nazis nach der Lade, da sie den Besitzer unbesiegbar machen soll. Jones, genannt Indiana Jones, reist daraufhin nach Nepal, wo er einen alten Kollegen aufspüren will, jedoch nur dessen Tochter findet, die sich an ihn ranhängt. Ein altes Schmuckstück führt sie nach Ägypten, wo die Nazis mit Belloqs Hilfe bereits Ausgrabungen vornehmen. So kommt es zum Wettlauf um die Auffindung der Quelle der Seelen, wo die Lade stehen soll. Doch auch nachdem die Lade aus der schlangenverseuchten Quelle geborgen ist, ist das Spiel noch lange nicht vorbei....