Donald Sullivan ist recht eigenbrötlerischer Beinahe-Rentner, der sie mehr schlecht als recht durchs Leben schlägt. Als eines Tages sein Sohn wieder in die Stadt kommt, bekommt "Sully"? kalte Füße vor der anstehenden Verantwortung.

Das Jahr 2035: Die Erdoberfläche ist entvölkert, seit eine Virenepidemie die Menschheit 1996 fast gänzlich vernichtet hat. Die wenigen Überlebenden existieren in einem Unterwelt-System. Mit der Hoffnung auf ein besseres Leben schickt man den Sträfling Cole als Zeitboten ins Jahr der Katastrophe zurück, um den Ursprung der Apokalypse herauszufinden. Versehentlich gerät er zunächst ins Jahr 1990 und in eine Irrenanstalt. Dort warnt ihn der verwirrte Jeffrey vor den "12 Monkeys". Haben sie mit den Viren zu tun? Endlich im Jahr 1996, spürt Cole mit der Psychiaterin Kathryn diese Vereinigung auf und macht eine verblüffende Entdeckung...

Nach der Entführung eines irakischen Scheichs durch die Amerikaner, wird New York von Bombenattentaten islamischer Fanatiker erschüttert. Das FBI, hier vertreten durch den Agenten Hubbard hat große Mühe, die Angelegenheit unter Kontrolle zu bringen, da er sich gleichzeitig auch noch mit der CIA auseinandersetzen muß.Als die Situation zu eskalieren droht, wird über New York, speziell Brooklyn, der Ausnahmezustand ausgerufen und das Militär übernimmt die Stadt. Durch das radikale Vorgehen gegen alle möglichen Ausländer des verdächtigen Kulturkreises wird die Stadt mehr und mehr zu einem Hexenkessel.

Der Kinderpsychologe Dr. Malcolm Crowe feiert mit seiner Frau eine für ihn bedeutsame Auszeichnung. An diesem Abend wird er von Vincent Grey überrascht, einem ehemaligen Patienten, dem Crowe nicht helfen konnte. Sichtlich verzweifelt schießt er auf Dr. Crowe und begeht daraufhin Selbstmord.Im darauf folgenden Jahr betreut Dr. Crowe den neunjährigen Cole. Er erinnert ihn an seinen früheren Patienten Grey. Der Junge scheint von großen Ängsten geplagt, die er niemandem anvertraut. Von seinen Klassenkameraden wird er mit "Psycho" angesprochen und gemieden. Sogar sein Lehrer bezeichnet ihn nach einem Streit so. Coles Mutter ist verzweifelt, und Dr. Crowe scheint dem Jungen nicht helfen zu können. Nach und nach gewinnt er schließlich das Vertrauen des Jungen; Cole verrät ihm sein Geheimnis: "Ich sehe tote Menschen. Die sind wütend. Die wissen nicht, dass sie tot sind." Zunächst glaubt Dr. Crowe ihm nicht.