In New York City arbeitet Ike Graham als Journalist für USA Today. Eine bissige Kolumne über eine gewisse Maggie Carpenter, die bereits dreimal einen potenziellen Ehemann vor dem Altar versetzt hat, kostet Ike den hochdotierten Job. Auf Rache sinnend, sucht er die berühmt-berüchtigte Beinahe-Braut in deren, in der tiefen Provinz gelegenen Heimatstädchen auf. Sein Ziel: eine gesalzene Home Story, die Maggie endgültig als treuloses Weib outen und seinen guten Ruf wiederherstellen soll...

Das Jahr 2035: Die Erdoberfläche ist entvölkert, seit eine Virenepidemie die Menschheit 1996 fast gänzlich vernichtet hat. Die wenigen Überlebenden existieren in einem Unterwelt-System. Mit der Hoffnung auf ein besseres Leben schickt man den Sträfling Cole als Zeitboten ins Jahr der Katastrophe zurück, um den Ursprung der Apokalypse herauszufinden. Versehentlich gerät er zunächst ins Jahr 1990 und in eine Irrenanstalt. Dort warnt ihn der verwirrte Jeffrey vor den "12 Monkeys". Haben sie mit den Viren zu tun? Endlich im Jahr 1996, spürt Cole mit der Psychiaterin Kathryn diese Vereinigung auf und macht eine verblüffende Entdeckung...