Als ein Patient, der nackt in ein Krankenhaus eingeliefert worden ist, unter mysteriösen Begleitumständen verstirbt, steht der gestreßte Notarzt Dr. Guy Luthan vor einem Rätsel. Doch schon bald führt ihn eine heiße Spur zu seinem ebenso genialen wie skrupellosen Oberarzt Dr. Myrick. Als Luthan herausbekommt, daß dieser an Obdachlosen experimentiert, um das Wachstum neuer Nervenstränge zu erforschen, begibt er sich selbst in akute Lebensgefahr.

Der Hinterwäldler Peejoe - kurz für Peter Joseph - erhält einen Crashkurs in Lebenserfahrung und Freiheit. Der Katalysator dafür ist eher ungewöhnlich: Seine exzentrische Tante Lucille (Melanie Griffith), die vor ihrem brutalen Mann nach Hollywood flieht, um dort ihre Träume zu verwirklichen.

Das Jahr 2035: Die Erdoberfläche ist entvölkert, seit eine Virenepidemie die Menschheit 1996 fast gänzlich vernichtet hat. Die wenigen Überlebenden existieren in einem Unterwelt-System. Mit der Hoffnung auf ein besseres Leben schickt man den Sträfling Cole als Zeitboten ins Jahr der Katastrophe zurück, um den Ursprung der Apokalypse herauszufinden. Versehentlich gerät er zunächst ins Jahr 1990 und in eine Irrenanstalt. Dort warnt ihn der verwirrte Jeffrey vor den "12 Monkeys". Haben sie mit den Viren zu tun? Endlich im Jahr 1996, spürt Cole mit der Psychiaterin Kathryn diese Vereinigung auf und macht eine verblüffende Entdeckung...

Die Wissenschaftlerin Ellie Arroway ist besessen von der Idee, die Existenz außerirdischer Intelligenz zu beweisen. Eines Tages gelingt es ihr tatsächlich, eine Nachricht aus dem All aufzuzeichnen. Eine fremde Lebensform macht ein verschlüsseltes Angebot zur Kontaktaufnahme! Unter weltweiter Beteiligung bereitet sich die Menschheit auf den aufregendsten Moment ihrer Geschichte vor.