Nach einem Massaker am Hafen erzählt der Krüppel Roger "Verbal" Kint seine Geschichte: Einige Wochen zuvor suchte die Polizei für eine Gegenüberstellung wegen eines gestohlenen Lastwagens fünf Kriminelle zusammen, neben Kint noch den Ex-Cop Keaton, den Sprengstoffspezialisten Hockney, sowie die Profi-Räuber McManus und Fenster. Aus Rache tun sich die Männer zusammen und drehen ein kleines Ding. Keiner ahnt, daß sie damit dem großen Unbekannten im Hintergrund auf die Füße treten, der Verbrecherlegende Keyser Soze, von dem niemand weiß, ob es ihn überhaupt gibt. Doch Soze zieht schon längst die Fäden im Hintergrund zu einem Netz, aus dem scheinbar niemand entkommen kann. Und so werden die fünf üblichen Verdächtigen zu Erfüllungsgehilfen in einem Spiel, das niemand durchschauen kann.

Der US-Virologe und Militärarzt Sam Daniels untersucht in Afrika einen neuartigen Virus, der innerhalb weniger Tage zum Tod führt. Es handelt sich um eine aggressive, sich schnell verbreitende Ebola-Variante. Daniels kann nur ahnen, welche Gefahr von der Seuche ausgeht und rechnet mit dem Schlimmsten. Zurück in Amerika bittet er seinen Freund und Vorgesetzten Brig. Gen. Billy Ford vorsorglich Katastrophenalarm auszulösen, doch der will davon nichts wissen. Erst als erste Symptome der todbringenden Infektion in der amerikanischen Kleinstadt Cedar Creek auftreten, folgt das böse Erwachen. Daniels ist sich sicher, dass es sich um den afrikanischen Killervirus handelt und begibt sich mit seinem Team sofort in die kalifornische Ortschaft. Während sich die Epidemie im ganzen Land auszubreiten droht, machen sich Daniels und seine Leute auf die Suche nach dem ursprünglichen Überträger des Virus, um einen Impfstoff herzustellen und der Seuche Einhalt zu gebieten...