Nach einem Massaker am Hafen erzählt der Krüppel Roger "Verbal" Kint seine Geschichte: Einige Wochen zuvor suchte die Polizei für eine Gegenüberstellung wegen eines gestohlenen Lastwagens fünf Kriminelle zusammen, neben Kint noch den Ex-Cop Keaton, den Sprengstoffspezialisten Hockney, sowie die Profi-Räuber McManus und Fenster. Aus Rache tun sich die Männer zusammen und drehen ein kleines Ding. Keiner ahnt, daß sie damit dem großen Unbekannten im Hintergrund auf die Füße treten, der Verbrecherlegende Keyser Soze, von dem niemand weiß, ob es ihn überhaupt gibt. Doch Soze zieht schon längst die Fäden im Hintergrund zu einem Netz, aus dem scheinbar niemand entkommen kann. Und so werden die fünf üblichen Verdächtigen zu Erfüllungsgehilfen in einem Spiel, das niemand durchschauen kann.

Der Undercover-Cop Piper und der Super-Hacker Dodge versuchen sich nach geglückter Flucht von einer Gefängnisfarm im Hinterland Georgias nach Atlanta durchzuschlagen. Hart auf ihren Fersen befindet sich nicht nur die Polizei, sondern auch die kubanische Mafia, die Dodge via Computer um mehrere Millionen Dollar erleichtert hat. Alle Parteien wollen zudem eine ominöse Diskette in ihren Besitz bringen, die schwer belastendes Beweismaterial enthält. Doch dem ungleichen Duo gelingt es ein ums andere Mal, seinen Verfolgern ein Schnippchen zu schlagen...