Ein erfolgloser Puppenspieler nimmt auf Drängen seiner etwas übertrieben tierlieben Frau einen Job bei einer skurrilen Firma im Zwischenstockwerk eines Bürogebäudes an. Eines Tages entdeckt er hinter einem Aktenschrank eine Pforte, die ihn als er hindurchkriecht direkt in den Kopf des Schauspielers John Malkovich befördert, wo er für fünfzehn Minuten durch dessen Augen sehen kann, ehe er aus dem Nichts über der Böschung einer Autobahnauffahrt wieder auftaucht. Während seine Frau von dem Erlebnis eher sexuell erregt wird, macht der Puppenspieler mit seiner Vorgesetzten ein Geschäft aus dem Fund, denn es gibt viele Menschen, die gerne für eine Viertelstunde mal John Malkovich sein wollen.

Lula Pace und Sailor Ripley lieben sich so intensiv, wie sich zwei Menschen nur lieben können. Aber das Märchen von der harmonischen Zweisamkeit stößt bei Lulas Mutter Marietta Fortune auf Ablehnung. Deswegen machen sich die beiden aus dem Staub, als Sailor aus dem Gefängnis freikommt. Der Detektiv Johnnie Farragut ist ihnen im Auftrag Mariettas ebenso auf den Fersen wie der Gangster Marcello Santos. Während Farragut Lula und Sailor finden soll, plant Santos, Sailor umzubringen. Denn Marietta hat Angst, dass Sailor sie mit eventuell vorhandenem Wissen aus der Vergangenheit ins Gefängnis bringen könnte. Während die Verfolger dem Liebespaar immer näher kommen, lernen Sailor und Lula den dubiosen Bobby Peru kennen, der sie in scheinbar sichere, kriminelle Machenschaften verwickelt.