Derek Zoolander hat es dreimal zum VH1-Model des Jahres gebracht. Als Hansel den Preis abräumt, steht Zoolanders Welt plötzlich Kopf. Mit dem zusätzlichen Verlust seiner Freunde und der Enttäuschung seines Vaters über sein Model-Leben verliert er zunehmend das Vertrauen in sich selbst. Dann taucht der Modeguru Mugato auf und bietet dem hilflosen Zoolander einen Job an. Der ist Feuer und Flamme und glaubt sein Leben wieder in Ordnung, bis er feststellt, dass er einer Gehirnwäsche unterzogen wurde, um ein Attentat auszuführen. Es geht darum, bei einer Fashion-Show den malaiischen Premierminister zu eliminieren, der mit einem angestrebten Verbot von Kinderarbeit in seinem Land die internationale Modebranche gefährdet. Die Enthüllungsjournalistin Matilda Jeffries ist Mugato jedoch dabei, ihm das Handwerk zu legen ...

Mitten in der Wüste Arizonas landet ein Meteorit, der es in sich hat. Auf ihm tummeln sich außerirdische Einzeller, die ihren Entdeckern Ira Kane und Harry Block - zwei Kleinstadt-Lehrer - den Nobelpreis einbringen sollen. Doch da mutieren die extraterrestrischen Lebewesen in atemberaubender Geschwindigkeit zu menschenmordenden Ungeheuern. Nun müssen Ira und Harry die Bedrohung schnellstens stoppen. Unterstützt werden sie dabei von einer ungeschickten Alienforscherin und einem tölpelhaften Feuerwehr-Anwärter.