Nach ihren diversen Abenteuern mit maskierten Serienkillern hat sich Sidney Prescott in die Abgeschiedenheit der Provinz zurückgezogen, wo sie als Telefon-Sorgentante mehr schlecht als recht ihr immer noch von Angst beherrschtes Dasein fristet. Ein mysteriöser Anruf mit dem Hinweis auf eine Mordserie in der kommenden Produktion des Horrorthrillers "Stab 3" bringt sie auf alte Gedanken, und sie fährt nach Hollywood, wo es zum Wiedersehen mit diversen Schulfreunden kommt. Und auch das Phantom in der Maske lässt sich nicht lange bitten.

Die Fernseh-Moderatorin Cindy Campbell (Anna Faris) untersucht mysteriöse Zeichen in Kornfeldern, die auf eine Landung von Aliens hindeuten. Ihre Freundin Brenda (Regina Hall) bekommt derweil ein Videoband in die Hände, das sieben Tage nach dem Ansehen tödliche Nachwirkungen haben soll. Tatsächlich erhält sie nur wenige Augenblicke nach dem Angucken einen Anruf, der ihr ein vorzeitiges Ende prophezeit. Der junge weißen Rapper George (Simon Rex) möchte sich in einem großen Battle beweisen und zu einem Star des Hip-Hop-Universums aufsteigen, gewinnt aber zunächst die Liebe von Cindy. Gemeinsam versuchen sie, den Geheimnissen der Außerirdischen und des Videobandes auf die Spur zu kommen...