Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.

Der erfolgreiche Werbefachmann Nick Marshall kann es kaum fassen: statt wie erwartet in die Chefetage befördert zu werden, erhält die junge Darcy Maguire den Posten - eine Frau wird seine Vorgesetzte! Zu allem Übel muss er auch noch eine Kampagne für Lockenwickler, Nagellack und andere Schönheitsutensilien entwickeln, die über das Vorstellungsvermögen des überzeugten Machos hinausgehen. Aus Mangel an Ideen startet er einen Selbstversuch mit Haarwachs und Strumpfhosen, der in einem Folgenschweren Unfall endet: Auf einmal kann er hören, was Frauen denken und sein Leben als Mann bekommt eine ganz neue Perspektive.