Der Mäuserich Stuart lebt immer noch glücklich bei der Familie Little. Neben der neun Monate alten Martha hat die Familie noch weiteren Zuwachs bekommen, nämlich die Vogeldame Margalo, die Stuart aus den Klauen eines Falken gerettet hat. Eines Tages aber verschwindet Margalo auf mysteriöse Weise, woraufhin der Nager sich auf die Suche nach ihr macht. Dabei muß er sich abenteuerlichen Herausforderungen stellen und lernt, wie wichtig Familie, Freundschaft und Vertrauen sind.

Die Ganoven Charlie, Vernon und Tiffany halten sich mit kleinen Gaunereien über Wasser und träumen davon, eines Tages den ganz großen Coup zu landen. Dieser Traum scheint in greifbare Nähe zu rücken als sie erfahren, dass eine hochkarätige Runde von Pokerspielern in Los Angeles ein millionenschweres Turnier veranstalten will. Das Trio heckt einen gewieften Plan aus, um die Runde auszunehmen. Als sie dabei jedoch einem gefürchteten Mafiaboss in die Quere kommen, wird aus dem "todsicheren Ding"? plötzlich ein Spiel auf Leben und Tod.